В отличие от К. Перриса, мною было выявлено, что родственники лиц, страдающих биполярной депрессией, подвержены более значительному риску не только биполярного расстройства, но и депрессии. Я принимал во внимание тот факт, что важную роль могут играть как генетические предпосылки, так и факторы окружающей среды. Эта гипотеза была основана на концепции М. Блейлера о мультифакториальном (генетически обусловленном и связанном с воздействием окружающей среды) генезе психического состояния, что особенно справедливо в отношении шизофрении. После распределения испытуемых по возрасту на момент дебюта заболевания (по десятилетиям) мне удалось обнаружить обратную корреляцию наследственной предрасположенности с манифестацией депрессивного расстройства под влиянием провоцирующих факторов: соматические и психологические причины реже провоцировали депрессию у пациентов с ранним ее дебютом, в отличие от больных с поздним началом заболевания, и наоборот: генетическая нагрузка систематически уменьшалась по мере увеличения возраста на момент начала депрессии. С учетом этих данных я предложил устранить понятие инволюционной меланхолии, которое было значимым в классификации Э. Крепелина и до сих пор сохранялось в МКБ.

Изучаемая выборка также включала пациентов, страдавших депрессией, которым был поставлен диагноз смешанного психотического расстройства или у которых отмечались проявления шизофрении. В ходе генетического обследования таких больных был выявлен генетически обусловленный континуум подтипов нарушений от депрессии до шизоаффективного расстройства с точки зрения аффективно-доминантного и шизодоминантного подтипов смешанных (шизоаффективных) психотических расстройств.

– Как была принята Ваша первая работа?

– Моя монография, посвященная этому вопросу, была принята к публикации в 1965 г., однако, к моему великому беспокойству и разочарованию, три великих авторитета в области клинической психиатрии, М. Блейлер, Э. Стромгрен и сэр О. Льюис, не признали полученные результаты. М. Блейлер в том же году сообщил мне, что он обсуждал мои данные по телефону с Э. Стромгреном, при этом они пришли к общему заключению о возможном их ложном характере, иначе их могли бы получить намного раньше. Это оказалось для меня настоящим эмоциональным шоком, после чего на протяжении одного года, ощущавшегося особенно долгим, мне всё представлялись картины заката моей научной карьеры.

В конце 1965 г. во время моего трехмесячного пребывания в Лондонском институте психиатрии я представил свои выводы сэру О. Льюису, который категорически отрицал их правомерность (он был убежденным приверженцем унитарной теории). В конце концов, к моему великому облегчению, два генетика, Э. Слейтер и Д. Шилдс, чьи кабинеты были расположены во временном деревянном бараке на территории института, расценили мои данные как заслуживающие внимания, достоверные и применимые на практике.

Прошло еще 6 месяцев с момента публикации моей монографии, когда М. Блейлер и Э. Стромгрен изменили свою точку зрения под влиянием исследования Карло Перриса из Швеции. Ему также удалось продемонстрировать наличие качественных и количественных различий по степени риска развития заболевания у родственников пациентов, страдающих биполярным расстройством и депрессией, первой степени родства. М. Блейлер оказался достаточно великодушным, чтобы пригласить К. Перриса в Цюрих, и мы с ним написали совместную работу, в которой сравнили наши результаты. Кроме того, мы подружились с этим ученым. Наши данные нашли подтверждение в дальнейшем, а именно когда Винокур и соавт. из США опубликовали свою монографию, посвященную дихотомии униполярного и биполярного расстройств. Таким образом, представления о биполярном расстройстве как о самостоятельном психическом заболевании, сформулированные впервые Фальре в 1851 г., получили новую жизнь.

В моей монографии 1966 г. также было продемонстрировано, что инволюционная меланхолия (как уже было отмечено, согласно Э. Крепелину и МКБ на тот момент представлявшая собой самостоятельную нозологическую единицу) является не чем иным, как депрессией с поздним дебютом; при этом с генетической точки зрения шизоаффективные психозы, разделенные на три подгруппы (основная, шизодоминантная и аффективно-доминантная), занимают промежуточное положение между аффективными и шизофреническими психозами.

– В своей автобиографии Вы часто пишете о Натане Кляйне. Я был немного знаком с ним. Говорят, он стал прообразом главного героя романа П. де Крайфа (де Крюи) «Человек против безумия»?

– Натан Кляйн также сыграл важную роль в моей жизни. Он отличался особой энергичностью и чувством юмора, а также любознательностью ко всему новому. Этот ученый был одним из первопроходцев в области клинической психофармакологии, при этом именно его заслугой является внедрение в психиатрическую практику первого ингибитора моноаминоксидазы – ипрониазида. Кроме того, Кляйн впервые применил резерпин, клозапин и препараты лития. Для него были характерны идеализм, а также необычайная щедрость в отношении времени и денег. Натан Кляйн был одним из первых, кто осознал применимость результатов моих исследований на практике, при этом он перевел мою монографию и опубликовал ее на английском языке.

Стиль Кляйна был полным антиподом стиля Блейлера. Кляйн организовал и возглавил первый международный симпозиум по психофармакологии во время проведения Всемирного конгресса психиатров в Цюрихе в 1957 г., который мне не удалось посетить, так как я проходил службу в швейцарской армии. Являясь последователем скептической позиции Манфреда Блейлера, я всегда сталкивался с затруднениями в отношении лекарственных препаратов, эффективность которых считал мифом. Они до сих пор играют большую роль в психофармакологии, несмотря на результаты современных контролируемых клинических испытаний, и даже включены в известные терапевтические руководства.

– Какие мифы Вы имеете в виду?

– Одной из таких надуманных и широко распространенных теорий является «лекарственно обусловленное гипоманиакальное состояние». Эта гипотеза не доказана клинически, однако представляет собой яркий пример аутистического мышления по определению Ойгена Блейлера. Эпизоды перехода в гипоманиакальное состояние могут возникать только в ответ на терапию. Такие перепады не наблюдаются у испытуемых, не откликнувшихся на лечение, которые преобладают среди пациентов, получающих плацебо. Таким образом, следует произвести статистическую коррекцию для пациентов, отвечающих на терапию. При этом были получены отрицательные результаты объективного метаанализа.

Другим примером является гипотеза отсроченного действия АД, которая не проверена надлежащими процедурами статистического анализа. Результаты же такого исследования свидетельствуют о том, что АД начинают действовать на ранних этапах, а именно в первые дни лечения.

Более занимательной является история клозапина. В 1968 г. стартовало многоцентровое исследование в психиатрических университетских клиниках в Австрии, Германии и Швейцарии. В результате было получено подробное описание антипсихотического действия клозапина, выявлено отсутствие у него способности вызывать экстрапирамидный синдром (ЭПС), при этом оказалось, что он по эффективности аналогичен левомепромазину при лечении шизофрении и маниакального расстройства. После того как мы представили свои результаты, коллегами было сделано заключение о том, что если препарат не дает ЭПС, то он не может быть эффективным. Это было первой попыткой уничтожения клозапина. Вторая была связана со случаем возникновения агранулоцитоза, зафиксированным в Финляндии. Это лекарственное средство было отозвано с рынка в большинстве стран, но оставалось доступным в клиниках Швейцарии.

Руководители этих медицинских учреждений настаивали на том, что неэтично прекращать производство лекарственного средства для пациентов, у которых не наблюдается отклика на стандартные АП. После этого данный препарат постепенно вернулся на рынок во всей Европе. Клозапин для меня оставался препаратом первой линии в лечении маниакального расстройства и шизофрении на протяжении многих лет. Заслугой Дж. Кейна и соавт. является то, что они в 1988 г. повторно продемонстрировали эффективность клозапина при лечении шизофрении, при этом совместно с Г. Мельцером показали, что данный препарат также способен предотвращать самоубийства. В дальнейшем возможность профилактики суицидов с помощью клозапина была продемонстрирована и при биполярных расстройствах (нам также удалось получить некоторые данные, подтверждающие его нейропротективное действие у таких больных). В настоящее время существует острая необходимость более углубленного научного исследования на фоне долгосрочной терапии этим препаратом при деменции.

– Почему Вы ушли из биологической психиатрии?

– В 1980–1990-х годах проведение двойных слепых клинических испытаний приобрело повседневный характер, при этом методология не менялась, в результате чего данная сфера все больше лишалась творческого подхода. В отличие от первых десятилетий, когда разработка методологии подобных исследований была в руках клиницистов (например, создание электронной истории болезни пациента), в дальнейшем эту функцию взяли на себя фармацевтические компании, ориентировавшиеся на требования Администрации США по контролю продуктов питания и лекарственных препаратов. Это привело к ограничению возможностей создания новых методов.

Кроме того, по крайней мере в Швейцарии имело место весьма активное политическое антипсихиатрическое движение, поддерживаемое средствами массовой информации, которые пытались прекратить проведение лекарственной терапии даже у стационарных больных, нуждавшихся в таком лечении. Подобные взгляды распространились и на врачей, а также на младший медицинский персонал в нашей клинике, что оказало существенное отрицательное влияние как на лечебный процесс, так и на научно-исследовательскую сферу. Пациентов убеждали отказываться от участия в клинических исследованиях. Я оставался убежденным приверженцем фармакотерапии, при этом мои критики прозвали меня «Ангст-таблетка», ведь многие коллеги до сих пор считали психотерапию основополагающим и самым гуманным методом лечения психических больных. В журнале «RedInfusion» меня жестко критиковали за лечение частных пациентов в условиях стационара (медицина «второго уровня»), при этом я был, между прочим, «повышен в должности» с майора до полковника в швейцарской армии, что придало мне статус «военачальника», т. е. более эффектного объекта для нападок. От планов, связанных с проведением биологических научных исследований в области шизофрении совместно с Институтом по изучению головного мозга, пришлось отказаться. В связи с этим систематические клинические испытания были прекращены. Такая ситуация сыграла роль в моем уходе из сферы клинических исследований в область эпидемиологии.

– Как долог был Ваш путь в психиатрическую эпидемиологию?

– Моя первая личная встреча с эпидемиологами произошла в 1965 г. во время моего пребывания в Лондонском институте психиатрии под руководством М. Шепарда, где я слушал лекции Дж. Уинга. М. Шепард в разговоре со мной подчеркнул, что в Швейцарии не проводились эпидемиологические исследования, несмотря на то что наше небольшое государство представляется особенно пригодным для реализации таких проектов с точки зрения стабильности его населения. На тот момент я был слишком увлечен клинической практикой, чтобы осознать важность этого замечания.

В 1967 г. как офицер швейцарской армии я был назначен председателем одного из многих небольших врачебных кантональных комитетов, задачей которого был контроль за призывом швейцарцев на военную службу (забегая вперед, скажу, что работал в этой должности до 1987 г.). Это назначение меня тогда не слишком обрадовало (я любил проходить службу в Альпах), поэтому теперь, ретроспективно, я с иронией взираю на свою изначальную инертность.

В возрасте 19 лет все швейцарцы проходят отбор для военной службы. В моем районе, а именно в кантонах Цюриха и Шаффхаузена, в пределах которых приблизительно одна шестая часть населения проживала в больших городах и предальпийских зонах, это означало обследование до 6300 мужчин в год.

К тому же нам приходилось осуществлять осмотр всех 19-летних мужчин, содержавшихся в тюрьме, на что уходило несколько дней. Все это заставило меня осознать, насколько ограниченным является наш клинический опыт, насколько избирательна профессиональная подготовка врачей, а также то, что нам никогда не доведется полностью оценить степень вариабельности индивидов, особенно в динамике.

Более того, работая преимущественно в условиях стационара, я стал замечать существенные изменения в характеристиках поступавших к нам больных на протяжении десятилетий: все меньше наблюдалось типичных проявлений болезней, при этом пациенты в значительной мере отличались устойчивостью к терапии, а также склонностью к самоубийству и насилию. С научно-исследовательской точки зрения это было серьезным ограничением для работы, поэтому я принял решение начать изучение призывников с использованием эпидемиологических методов.

– Слышал, что Вы, как и Крепелин, интересовались транскультуральной психиатрией…

– Мой интерес к эпидемиологическим исследованиям возник отчасти на основе прочитанных работ, посвященных транскультуральной психиатрии, а также в ходе научных командировок в Австралию, Новую Зеландию (1976) и Южную Африку (1979), куда я отправлялся в качестве профессора. Я был настроен на применение более целостного подхода при изучении сущности человека, поскольку убежден, что психические расстройства не могут быть исследованы без оценки соматических симптомов и синдромов. Я не был согласен с разделением ума и тела на отдельные составляющие, а также с понятием «соматизация». С тех пор я начал считать, что западная психиатрия однобока, поскольку ориентирована на оценку психологических и интеллектуальных характеристик и пренебрегает соматическими проявлениями, а также не учитывает единства души и тела. Западные психиатры проводят исследования с применением психологических методов, при этом они предполагают наличие соматизации проявлений у больных. Однако это не так: соматические симптомы представляют собой неотъемлемую составляющую психологических расстройств. То, что назвали «маскированной депрессией», на самом деле является настоящей депрессией. В результате этого проведенное в дальнейшем Цюрихское исследование включало более 12 соматических синдромов.

– Знаю, что Вы активно выступаете против психологизации и соматизации психиатрии…

– Д. Голдберг в некоторой степени разделял такую точку зрения, при этом он исследовал пациентов с преобладанием соматических и психических проявлений. Я всегда восхищался его работами, связанными с изучением психических заболеваний среди населения, а также созданным им опросником для оценки общего состояния здоровья.

– Расскажите о знаменитом Цюрихском исследовании.

– Мое основное и все еще продолжающееся эпидемиологическое исследование, названное Цюрихским, было начато в 1975 г. серией методологически разработанных предварительных экспериментов в малочисленных выборках (по 200–500 человек) призывников, в которых я опробовал несколько методов оценки и подтвердил свой растущий интерес к психиатрической эпидемиологии. Д. Голдберг уже разработал опросник для оценки общего состояния здоровья (GHQ), который является достоверным скрининговым методом выявления психических нарушений. В одном из предварительных исследований в рамках Цюрихского проекта мы использовали этот опросник в качестве надежного инструмента апробирования симптоматического опросника SCL-90-R, нового метода скринингового обследования. Высокая степень корреляции (r=0,81) имела решающее значение для его применения в нашем будущем исследовании; с помощью опросника SCL-90-R, по сравнению с GHQ, было получено 9,6 % ложноположительных результатов и 4,0 % ложноотрицательных показателей. В конце концов, я выбрал опросник SCL-90-R, потому что он обеспечивал широкий спектр оценки психопатологических проявлений с помощью 9 субшкал.

Кроме того, я также искал пригодный метод опроса больных для Цюрихского исследования, которое находилось еще на стадии запланированного проекта. Однако мне не удалось найти ни одного, который бы соответствовал моим стремлениям оценивать сущность человека в целом – такой, какая она есть на самом деле, как в норме, так и при патологии. Такой метод должен был охватывать функциональные соматические синдромы и не только диагностически значимые критерии, но и слабо выраженные и даже субклинические психиатрические проявления. В результате мы разработали собственный инструмент, опросник SPIKE, который на тот момент включал 26 синдромов, начиная с желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых и дыхательных расстройств и заканчивая проявлениями аллергии, головной болью, нарушениями сна, утомлением, характером менструального цикла, сексуальностью и т. д., что дополняло психиатрические синдромы (тревогу, фобии, депрессию, склонность к самоубийству, обсессивно-компульсивные синдромы, а также злоупотребление наркотическими веществами).

Мы смогли начать реализацию Цюрихского проекта в 1978 г. Основу проспективного эпидемиологического исследования депрессивных, невротических и психосоматических синдромов составляла изучавшаяся ранее выборка, включавшая 4547 молодых людей (2201 мужчину; 2346 женщин), жителей кантона Цюриха на момент 1978 г. (численность населения насчитывала 1,1 млн человек). Все участники подвергались скрининговому обследованию с использованием опросника для оценки симптомов 90-R (SCL-90-R). Скрининг проводили в 1978 г., когда мужчинам было 19 лет (на момент призыва в армию), а женщинам – 20 (возраст, дающий право на участие в голосовании). В целях расширения выборки за счет лиц, подверженных риску развития психических синдромов, была запланирована процедура стратификации: для проведения интервью отобрали подгруппу из 591 испытуемого (292 мужчин и 299 женщин), при этом для более чем 60 % пациентов были характерны высокие показатели (выше 85-го процентиля по общему индексу тяжести в рамках опросника SCL-90), около 30 % были случайной выборкой с более низкими значениями (менее чем 85-й процентиль). Подробное описание процедур отбора испытуемых, а также показатели отказавшихся от участия были представлены в первой публикации и приведены повторно в недавно увидевшей свет работе.