Несмотря на высокую эффективность и широкое клиническое применение интравитреальное введение лекарственных препаратов, как и любой инвазивный метод, имеет ряд противопоказаний и ограничений.
К числу абсолютных противопоказаний к ИВИ относятся острые воспалительные и инфекционные процессы в глазу и окружающих тканях (кератит, конъюнктивит, блефарит), выраженный склеральный или орбитальный целлюлит. Интравитреальное введение препарата на фоне активного воспаления повышает риск прогрессирования патологического процесса и развития эндофтальмита. Проведение интравитреальных инъекций противопоказано при наличии открытых ран глазного яблока, несформированного рубца после полостных операций и нестабильного состояния заднего сегмента глаза в сочетании с витреоретинальными разрывами.
Имеются относительные противопоказания, зависящие от особенностей протекания фонового патологического процесса или требующие коррекции перед ИВИ, к которым относятся: глаукома с некомпенсированным ВГД или наличие анатомической предрасположенности к закрытоугольной глаукоме; значительное помутнение оптических сред (катаракта, гемофтальм), препятствующее визуализации заднего сегмента глаза и динамическому мониторингу состояния сетчатки.
К относительным противопоказаниям относятся соматические заболевания: инфаркт миокарда, инсульт, декомпенсация сердечной недостаточности, неконтролируемая артериальная гипертензия и наличие острых инфекционных состояний. В этом случае сроки операции определяются врачом по критериям оценки общего состояния пациента.
Противопоказанием к проведению интравитреальной терапии является наличие аллергической реакции на препарат или его компоненты.
У пациентов с нарушениями работы свертывающей системы крови (в том числе получающих системные антикоагулянты), инъекция может проводиться только после уточнения гематологического состояния, после коррекции дозировки антикоагулянтов.
В отдельных клинических случаях, по согласованию с профильными специалистами, проведение ИВИ возможно в условиях стационара.
Следует отменить, что при повторных ИВИ могут возникать локальные изменения тканей в области вмещательства, включая склероэктазии, фиброз, хемоз и микрогематомы. У пациентов, нуждающихся в длительном курсе терапии (например, при влажной форме ВМД), можно использовать чередование зон инъекции. Это значительно проще, если мониторинг состояния тканей глаза с использованием цифровой биомикроскопии как метода визуального контроля.
Современная офтальмология располагает арсеналом лекарственных средств, предназначенных для интравитреального введения. Эти препараты различаются по механизму действия, фармакокинетическим параметрам, продолжительности эффекта и профилю безопасности.
Основные классы включают ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF), глюкокортикостероиды, антибактериальные и противогрибковые препараты и препараты для генной таргетной терапии. Рациональный выбор препарата основывается на характере патологического процесса, выраженности воспалительного или ангиогенного компонента, наличии сопутствующих факторов риска, ожидаемой длительности терапевтического эффекта и длительности предстоящего курса лечения.
Ингибиторы VEGF
К наиболее изученным и широко применяемым препаратам относятся ингибиторы VEGF. В группу препаратов входят: ранибизумаб, афлиберсепт, бевацизумаб и более современные – бролуцизумаб и фарицимаб.
Ранибизумаб/ Lucentis(Novartis) представляет собой рекомбинантный фрагмент человеческого моноклонального антитела с высоким сродством к VEGF-A, одобренный для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отёка, тромбоза вен сетчатки и миопической неоваскуляризации.
Афлиберцепт / Eylea (Bayer) обладает двойной активностью против VEGF-A и плацентарного фактора роста (PlGF), характеризуется более длительным действием и может использоваться с расширенными интервалами дозирования.
Бевацизумаб / Avastin(Roche/Genentech) применяется в офтальмологии вне зарегистрированных показаний (off-label), однако его эффективность и безопасность подтверждены рядом клинических исследований.
Значительно реже используются Фарицимаб / Vabysmo (Roche/Genentech) и Бролуцизумаб / Визкью в России и Beovu за пределами России (Novartis). Кроме этого, существует препарат китайского производства Конберцепт / Lumitin (Chengdu Kanghong Biotech), который не вышел за пределы китайского рынка.
Показаниями к применению препаратов группы anti-VEGF служат заболевания, сопровождающиеся патологической неоваскуляризацией, транссудацией и нарушением гематоретинального барьера. В частности, это возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, тромбозы вен сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация. Противопоказания для ИВИ включают активные воспалительные заболевания глаза и аллергическую реакцию на компоненты препарата.
Дозировка и кратность введения препаратов определяются нозологией и терапевтическим ответом на введение препарата. Например Ранибизумаб вводится в дозе 0,5 мг один раз в месяц в течение 3 месяцев с последующим переходом на режим Treat & Extend (см. далее по тексту). Афлиберсептприменяется в дозе 2 мг, с аналогичной начальной фазой загрузки.
При переходе на индивидуализированную схему терапии этими препаратами необходимо учитывать данные ОКТ и функциональные показатели зрения.
Перспективным направлением нам представляется применение мультифункциональных молекул сочетающих ингибирование VEGF и других медиаторов ангиогенеза (например, ANG-2), а также разработка генно-терапевтических платформ, обеспечивающих устойчивую экспрессию антиангиогенных белков после однократной инъекции. Некоторые препараты данной группы проходят клинические испытания в фазах II–III и пока не имеют официальной регистрации в Российской Федерации.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды, такие как триамцинолон ацетонид и дексаметазон в виде биоразлагаемого имплантата пролонгированного действия (Ozurdex), применяются при макулярном отёке воспалительного или сосудистого генеза, в том числе при диабетической ретинопатии, тромбозах вен сетчатки и неинфекционном увеите заднего сегмента глаза. Их механизм действия заключается в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов, снижении сосудистой проницаемости и стабилизации гематоретинального барьера. Основным преимуществом имплантатов Ozurdex является пролонгированный эффект и действие в течение 3–6 месяцев.
Показаниями к назначению стероидов, как уже говорилось выше, служат недостаточная эффективность анти-VEGF терапии, наличие выраженного воспалительного компонента или непереносимость других препаратов. Противопоказания для стероидов включают герпетическую инфекцию глаза в анамнезе и повышенный риск стероидной гипертензии. глаукому ,
Триамцинолон вводится в дозе 2 мг или 4 мг, дексаметазон— в виде имплантата 0,7 мг однократно, с повторным введением не ранее, чем через 3 месяца. Обязательным, при использовании кортикостероидов, является мониторинг ВГД.
Антибиотики
Антибиотики для интравитреального введения применяются в экстренных ситуациях при бактериальном эндофтальмите. На сегодняшний день часто используются комбинации ванкомицина (1 мг) и цефтазидима (2,25 мг), охватывающие грамположительную и грамотрицательную флору, соответственно.
В случае грибкового эндофтальмита назначают амфотерицин B (5–10 мкг) или вориконазол. Показания включают клинические признаки гнойного воспаления, подтверждённые данные посева, а также резкое ухудшение зрения при подозрении на внутриглазную инфекцию. Противопоказания к применению антибиотиков (в случае если нет однозначных данных о возможности аллергии) фактически отсутствуют, поскольку терапия проводится по жизненным показаниям. Введение антибиотиков, при необходимости, сочетается с витрэктомией.
Выбор препарата для интравитреального введения должен основываться на данных клинической картины и морфофункционального состояния структур заднего сегмента глаза. Необходимо учитывать, насколько эффективной была предшествующая терапия данного пациента. Оценка эффективности и безопасности проводится в динамике, с обязательным использованием клинического мониторинга и методов визуализации (ОКТ, ангиография). При наличии противопоказаний или рисков развития осложнений может рассматриваться переход на альтернативный препарат или изменение схемы терапии.
Алгоритм выбора лекарственного препарата для интравитреального введения в зависимости от результатов клинического обследования
Выбор лекарственного препарата для интравитреального введения определяется характером заболевания, стадией патологического процесса, анатомо-функциональными изменениями в структурах заднего сегмента глаза, сопутствующими заболеваниями и индивидуальной переносимостью терапии. Эффективность лечения во многом зависит от обоснованного соответствия между установленными клиническими показателями и фармакодинамическими свойствами препарата.
На начальном этапе проводится определение ведущего патогенетического механизма заболевания.
При наличии признаков патологической неоваскуляризации выявленной с помощью флюоресцентной ангиографии или ОКТ (влажная форма возрастной макулярной дегенерации, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, пролиферативная диабетическая ретинопатия и др.), приоритет отдается ингибиторам VEGF.
Ранибизумаб и Афлиберсептприменяются при выраженном патологическом ангиогенезе, наличии субретинальной жидкости и геморрагий.
Афлиберсепт предпочтителен при наличии высокой активности хориоидального компонента или необходимости удлинения интервалов между инъекциями.
Бевацизумаб может быть использован в условиях ограниченного доступа к зарегистрированным препаратам или при необходимости экономически обоснованного решения.
При выраженном макулярном отёке, связанном с нарушением сосудистой проницаемости (диабетический макулярный отёк, посттромботический отёк) и при отсутствии воспалительного компонента выбор препарата основывается на оценке эффективности предыдущих курсов терапии. При низкой или краткосрочной эффективности анти-VEGF препаратов, либо при наличии противопоказаний рассматривается переход на интравитреальное введение кортикостероидов.
Дексаметазон в виде имплантата обладает доказанной эффективностью и пролонгированным действием, обеспечивая воздействие на зону отёка в течение нескольких месяцев.
Триамцинолон ацетонидприменяется в клинических ситуациях, когда требуется неотложное воздействие при остром отёке, а также у пациентов, ранее не получавших стероидную терапию.
При хроническом неинфекционном увеите заднего сегмента глаза, сопровождающемся воспалительным отёком, витреитом и снижением зрения, также показано назначение глюкокортикостероидов. Препаратом выбора является имплант с дексаметазоном, позволяющий достичь длительной ремиссии при низком уровне системной иммуносупрессии. При рецидивирующем течении возможно комбинирование локальной и системной терапии под контролем иммунолога-офтальмолога.
При наличии клинических признаков эндофтальмита (гнойного или асептического), решение о применении антибактериальных или противогрибковых препаратов основывается на результатах биомикроскопии, офтальмоскопии, ультразвукового исследования и микробиологического посева внутриглазной жидкости. При подозрении на бактериальную природу инфекции вводится комбинация ванкомицина и цефтазидима; при подозрении на грибковое поражение – амфотерицин B или вориконазол. Решение принимается незамедлительно, а при необходимости – параллельно с проведением витрэктомии в условиях стационара.
В случае комбинированных состояний, например, при диабетическом макулярном отёке сочетающемся с витреитом или с хроническим увеитом, выбор осуществляется с учётом преобладающего звена патогенеза. При необходимости возможно чередование курсов анти-VEGF и стероидной терапии.
Дополнительные факторы влияющие на выбор препарата включают уровень внутриглазного давления, состояние хрусталика, частоту и количество предыдущих инъекций, выраженность фиброзных изменений, приверженность пациента к лечению и доступность зарегистрированных препаратов в конкретном учреждении.
Таблица соответствия между нозологической формой, рекомендуемыми препаратами для интравитреального введения и режимом дозирования на основе клинических рекомендаций (EURETINA, AAO, Минздрав РФ) и данных доказательной медицины
Влажная форма возрастной макулярной дегенерации (nAMD)
Ранибизумаб, Афлиберсепт, Бевацизумаб (офф-лейбл)
Ежемесячнопервые 3 инъекции, далее Treat & Extend или PRN
Диабетический макулярный отёк (DME)
Афлиберсепт, Ранибизумаб, Дексаметазон (имплантат)
Анти-VEGF: ежемесячно 5–6 инъекций, затем PRN; Дексаметазон: 1 раз в 3–6 мес
Тромбоз вен сетчатки (CRVO/BRVO)
Ранибизумаб, Афлиберсепт, Дексаметазон (имплантат)
Анти-VEGF: ежемесячно первые 3–6 мес, далее индивидуально; Дексаметазон – каждые 3 мес
Неинфекционный увеит заднего сегмента
Дексаметазон (имплантат), Триамцинолон ацетонид
Дексаметазон: однократно, при рецидиве – повторно через ≥6 мес;
Триамцинолон – каждые 2–3 мес
Эндофтальмит (бактериальный/грибковый)
Ванкомицин + Цефтазидим / Амфотерицин B
Однократно, по показаниям повторно через 48–72 часа
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация
Ранибизумаб, Бевацизумаб
Однократно или курс из 3 инъекций, далее по активности процесса
Центральная серозная хориоретинопатия (хроническая форма)
Ранибизумаб, Афлиберсепт (off-label)
Индивидуально, 1–3 инъекции при наличии персистирующего отёка
Осложнённые случаи отслойки сетчатки / ПВР
Триамцинолон, Дексаметазон (в дополнение к витрэктомии)
Однократно в конце операции или в раннем послеоперационном периоде
Посттравматический или послеоперационный эндофтальмит
Ванкомицин + Цефтазидим
Немедленно, возможны повторные инъекции с интервалом 48–72 часа
Вторичная неоваскуляризация при опухолях или рубцовых изменениях
Афлиберсепт, Бевацизумаб
Индивидуально, курс 1–3 инъекции, оценка по динамике
Рациональный подбор интравитреальных препаратов с учётом особенностей фармакокинетики, показаний и потенциальных осложнений, позволяет повысить эффективность лечения и обеспечить персонализированный подход к пациентам с патологией заднего сегмента глаза.
О проекте
О подписке
Другие проекты