В целом физиологическое значение гистамина состоит в регуляции кровоснабжения тканей. Если соотнести вышеизложенное к работе желудочных желез, то следует, что эфферентный поток нервных импульсов одновременно освобождает ацетилхолин (норадреналин) и гистамин. Последний повышает возбудимость желудочных желез, особенно обкладочных клеток, в их специфической функции.

Скорее всего, эфферентный поток не может освободить такое количество гистамина, которое оказывало бы вредное действие на слизистую оболочку желудка. Чтобы это произошло, необходимо дополнительное введение гистамина извне или усиленное освобождение эндогенного гистамина. Следовательно, совместное действие двух факторов: нервных импульсов и повышенного уровня гистамина в крови – изменяет обыкновенную секреторную реакцию.

Гистамин является раздражителем, доводящим секреторный эффект желудочных желез до такого максимума, при котором дополнительный раздражитель нервного характера уже больше его не увеличивает. Следует предполагать, что наибольший эффект достигается при условии целостности иннервации желудка. Ваготомия уменьшает количество желудочного сока в ответ на введение гистамина, по-видимому, из-за того, что блуждающий нерв, кроме секреторной, обладает ещё и трофической функцией. Поверхностная анестезия слизистой оболочки желудка сильно угнетает секрецию, вызванную гистамином, т.к. при образовании соляной кислоты определенное значение имеет и интрамуральная нервная система. Можно предположить, что гистамин действует на обкладочные клетки через интрамуральную систему.

Вышеприведенные данные о взаимодействии гистамина и нервной системы свидетельствуют:

– гистамин является продуктом нервного возбуждения;

– гистамин может самостоятельно оказывать действие на нервную систему, т.к. может служить медиатором возбуждения.

В природе источником гистамина является гистидин. Отсюда и название, т.е. амин, возникающий из гистидина. Имеется ещё ряд аминов, образовавшихся из соответствующих аминокислот путём декарбоксилирования последних: из лизина образуется кадаверин, из арнитина – путресцин, из тирозина – тирамин и т.д. Некоторые ткани в физиологических условиях содержат большое количество гистамина, но только в инертном состоянии.

Освобождение гистамина из связанного состояния происходит в результате раздражения или повреждения клеток. Гистамин в клетках связан с кислыми соединениями. Щелочная среда вытесняет гистамин и таким образом происходит его освобождение. Гистамин освобождается под воздействием различных физических и химических средств, имеющих определенную силу, а также под действием токсинов бактерий и агентов, вызывающих анафилаксию.

Установлено, что при болевых раздражениях количество гистамина в крови увеличивается.

Факторы, способствующие освобождению гистамина в организме:

1) антигены, белки, действующие подобно антигенам;

2) яды змей, пчёл, ос, токсины бактерий, сильные кислоты, щёлочи и другие вещества, разрушающие ткани;

3) трипсин и другие протеолитические энзимы;

4) некоторые пищевые продукты: белок яиц, раки, клубника и др.

5) определенные лекарственные средства.

Экзогенный путь поступления гистамина в организм происходит двумя путями: прямым путём, когда пища сама содержит гистамин, и косвенным путём, когда принимается пища, способствующая размножению кишечной флоры, которая пищевой гистидин превращает в гистамин.

Прямой путь поступления в организм гистамина происходит при потреблении пищи, содержащей некачественное мясо, мясные отвары и другие пищевые продукты, которые содержат много гистамина. Однако считается, что главным источником увеличения количества гистамина в организме является микрофлора кишечника. Если потребляется пища, способствующая росту микрофлоры кишечника (мясные отвары, бульоны и др.), то быстрое размножение бактерий увеличивают выделение токсинов, которые, в свою очередь, попадая в кровь и различные органы, вызывают усиленное освобождение гистамина. Гистамин также непрерывно образуется микроорганизмами кишечного тракта в процессе декарбоксиляции гистидина. Образовавшийся гистамин поступает в портальную систему и часть его инактивируется в печени, а также в слизистой кишечника, которая содержит много гистаминазы. Имеется мнение, что многие патологические процессы, якобы вызванные кишечной интоксикацией, на самом деле являются следствием усиленного образования в кишечнике гистамина, вызванного размножением гистаминогенной флоры.

Установлено, что все гистаминогенные бактерии принадлежат кишечной группе. Гистаминообразующими являются все 18 исследованных штаммов Escherichia coli, 9 штаммов Salmonella и 7 штаммов Eberthella typhi и др. Следовательно, кишечная микрофлора имеет большое значение в процессе повышения уровня гистамина в организме, особенно, когда она обеспечена такой питательной средой, как мясные отвары, мясные экстракты и бульоны, особенно на фоне пониженной активности гистаминазы.

В нормальных условиях количество свободного гистамина, выделяющегося с мочой, примерно равно содержанию его в плазме крови.

Пищевая нагрузка (у мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак) приводит к повышению выделения с мочой свободного и связанного гистамина, особенно после обильного употребления мяса или пищи, богатой гистидином.

Подавление кишечной флоры антибактериальными средствами предотвращает нарастание в указанных условиях выделения гистамина с мочой.

Ганглиоблокаторы (гексаметон) ослабляют секреторную реакцию желудка на введение инсулина, но не оказывают эффекта на секрецию, вызванную введением гистамина.

Гистамин, являясь сильным раздражителем кислотообразовательной функции желудка, вызывает такие общие явления, как головокружение, падение кровяного давления, повышение возбудимости, переходящее затем в депрессию, рвоту и т.д. Установлено, что под влиянием гистамина уменьшается мембранный потенциал гладких мышц тонкого кишечника, повышается тонус гладкой мускулатуры, замедляется эвакуация содержимого желудка, снижается дуоденальный рефлекс. Считается, что симптомы, появляющиеся при освобождении эндогенного гистамина, отличаются от симптомов, какие наблюдаются при введении гистамина извне.

В основе развивающегося симптомокомплекса при освобождении гистамина в организме человека лежат следующие механизмы:

1) расширение мелких артерий и капилляров;

2) повышение проницаемости сосудов и появление спазмов бронхиальных мышц;

3) усиление перистальтики кишечника и повышение секреции.

На освобождение эндогенного гистамина могут указывать и следующие симптомы:

1) ощущение покалывания в верхней половине груди;

2) зуд, который вначале ограничен областью лица и шеи, а с увеличением концентрации гистамина распространяется на грудь и живот, затем – на всё тело;

3) крапивница;

4) расширение сосудов;

5) падение артериального давления;

6) головная боль;

7) замедление дыхания;

8) нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Механизмы, инактивирующие биологическую активность гистамина:

1) окислительное дезаминирование с образованием имидазолуксусной кислоты и рибозида имидазолуксусной кислоты;

2) метилирование азота имидазольного кольца гистамина с образованием метилимидазолуксусной кислоты;

3) ацетилирование аминогруппы с образованием ацетилгистамина.

В основном инактивация гистамина в организме осуществляется посредством окислительного дезаминирования с помощью фермента гистаминазы (диаминоксидазы). Гистаминаза была названа также диаминоксидазой, так как она инактивирует и другие диамины (путресцин, кадаверин). Способность диаминоксидазы кишечной стенки разрушать гистамин, кадаверин и путресцин имеет большое практическое значение в защите организма от отравления этими веществами, которые образуются в кишечнике в результате жизнедеятельности бактерий. Кора надпочечников, печень, слизистая оболочка кишечника имеют наибольшую концентрацию гистаминазы, которая активна только в присутствии кислорода.

Повышенный уровень свободного гистамина в организме зависит от двух основных факторов: от поступления гистамина в организм человека (как эндогенного, так и экзогенного) и пониженной выработки гистаминазы. Инактивирующее действие на гистамин, кроме гистаминазы, оказывает ещё и группа противогистаминных препаратов. Уменьшение процесса кислотообразования после введения противогистаминных препаратов объясняется не только прямым действием их на секрецию, но и их действием на нервную систему (уменьшается возбудимость всей системы, в частности, блуждающего нерва).

Следовательно, гистамин не может проявлять полностью своего действия в следующих случаях:

1) при инактивирующем действии гистаминазы;

2) при инактивирующем действии противогистаминных препаратов;

3) при блокирующем влиянии ряда веществ на метаболизм тех клеток, которые подвергаются действию гистамина.

К последней группе следует отнести все наркотические и анестезирующие вещества, применение которых прекращает желудочную секрецию, вызванную введением гистамина. Установлено, что у собак во время углубления наркоза прекращается образование соляной кислоты в желудке.

Париетальная клетка содержит рецепторы для трех соединений, вызывающих активацию секреции кислоты. Это М₃ – мускариновые рецепторы для ацетилхолина. Н₂ рецепторы для гистамина и ССК-В рецепторы для гастрина, представляющий собой подтип В рецепторов для холецистокинина.

Гормоны и другие биологические активные вещества, которые не проникают внутрь клетки, оказывают свое действие на клетку, связываясь с рецепторами клеточной поверхности, что в свою очередь обеспечивает продукцию вторичных мессенджеров. Эти небольшие молекулы, распространяясь в клетке путем диффузии, передают сигнал от рецептора к внутриклеточным белкам, что приводит к активации клеточной функции, т.е. сокращение или секреция. В настоящее время к числу вторичных мессенджеров относят около десятка соединений.

Заключение.

Регуляция секреции соляной кислоты желудком осуществляется с участием как центральной, так и периферической нервной системы. Периферическая регуляция обеспечивается с использованием нейрональных, эндокринных и паракринных путей. Ацетилхолин, секретируемый нервными терминалами, взаимодействует с М₃-рецепторами париетальных клеток и М₁-рецепторами ECL-клеток. Эти клетки, расположенные под эпителием желудка поблизости от париетальных клеток, секретируют гистамин, взаимодействующий с Н₂ рецепторами париетальных клеток. Ацетилхолин стимулирует также G-клетки, секретирующие гастрин, который в свою очередь активирует париетальные и ECL-клетки.

Ацетилхолин, освобождаемый из нервных терминалей, связывается также с D-клетками антрального отдела слизистой оболочки желудка. Это приводит к ингибированию секреции D-клетками соматостатина, который в свою очередь является ингибитором секреции гастрина G-клетками, что усиливает секрецию соляной кислоты. Обратная связь между внутриклеточным значением рН и активацией париетальных клеток поддерживается за счет подавления освобождения гастрина при снижении рН ниже 3,0. Эти сложные взаимоотношения между различными гормонами и паракринными агентами обеспечивают тонкую регуляцию секреции соляной кислоты.

В конечном итоге активация секреции кислоты париетальной клеткой вызывается взаимодействием с ней трех биологически активных соединений: ацетилхолина, гастрина и гистамина.

2. Фазы желудочной секреции

Существуют 4 фазы желудочной секреции:

– базальная;

– цефалическая (мозговая, нейро-рефлекторная);

– желудочная (нейро-гуморальная);

– кишечная.

Установлено, что во время приёма пищи желудочная секреция осуществляется в трёх фазах: психической, химической и кишечной.

Первая фаза желудочной секреции – психическая. Она берёт начало в коре головного мозга, когда от внешних раздражителей через анализаторы туда поступает информация о представлении, виде и вкусе пищи. Сюда можно отнести и условные рефлексы, связанные с приёмом пищи. На рисунке показана психическая, или кортикальная, фаза желудочной секреции.

Она осуществляется по виду волнового возбуждения желудочных желез. Такой вид возбуждения, как показано на рисунке, состоит из двух компонентов: нервного (внешний раздражитель – анализатор – гастринвырабатывающие клетки) и гуморального (гастрин-обкладочные клетки).

Вторая фаза желудочной секреции – рефлекторно-химическая (или гуморальная, или гастрическая). Вторая фаза желудочной секреции обусловлена действием пищи на чувствительные окончания центростремительных нервов желудка, поэтому И.П. Павлов предложил эту фазу назвать нервно-химической.

На этапах изучения и становления вопроса о фазах желудочной секреции было установлено, что вторая фаза желудочной секреции осуществляется при действии нервной системы и гормона привратника. В связи с чем предлагалось вторую фазу назвать антральной, т.к. для этой фазы характерно выделение антрального гормона. Ряд авторов полагали, что механизм второй фазы желудочной секреции определяется действием не только гастрина, но и пищей и продуктами её распада, которые, всасываясь, попадают в круг кровообращения. Тем самым могут непосредственно возбуждать секреторную деятельность желудочных желез. Однако не было четкого указания на то, происходит ли всасывание элементов продуктов распада пищи из желудка или же из кишечника. Следует полагать, что если всасывание происходит из кишечника, то это уже относится к третьей фазе желудочной секреции. Впоследствии ряд авторов четко разделили вторую фазу на пилорическую (с образованием гастрина) и кишечную. В связи с тем, что нет четких и достоверных данных, что питательные вещества из потребленной пищи всасываются именно из желудка, ряд авторов предлагает называть вторую фазу гастрической. Принимается во внимание также место, откуда возникает информация, поступающая к обкладочным клеткам во время этой фазы.

Изложенные позиции свидетельствуют о том, что вторая фаза осуществляется при помощи двух составляющих: нервного (рефлекса от рецепторов желудка к

гастринвырабатывающим клеткам) и гуморального

(гастрин-обкладочные клетки). Схема гастрической фазы желудочной секреции показана на рис.

Третья фаза желудочной секреции – кишечная фаза. Кишечная фаза желудочной секреции также была установлена в лаборатории И.П.Павлова, сотрудники которой на основании ряда опытов пришли к заключению, что введение некоторых раздражителей: либиховского экстракта, пептона, воды и др. в тонкий кишечник возбуждает секреторную деятельность желудка. Однако они также наблюдали и противоположный эффект. Ряд веществ (15%-ный раствор поваренной соли, желудочный сок, соляная кислота), введенные в тонкий кишечник, подавляют секреторную деятельность желудка. Ряд авторов также установили, что введение раздражителей в тонкий кишечник в большинстве случаев вызывает повышение секреторной деятельности желудка, а в некоторых случаях этот раздражитель не только не влияет стимулирующе на деятельность желудка, но даже подавляет её.

Установлено, что секреция желудка в кишечной фазе происходит благодяря всасыванию химических веществ пищи. Допускается, что кишечная фаза желудочной секреции может осуществляться благодаря образованию специального «кишечного» гастрина.

Вышеизложенное свидетельствует о неволновой природе возбуждения обкладочных клеток во время кишечной фазы. Это подтверждается также рядом исследований, свидетельствующих о том, что раздражение рецепторов тонкой кишки не вызывает секреции желудочных желез.

Желудочную секрецию во время кишечной фазы, учитывая вышеизложенное, можно представить такой, как это показано на рисунке.

Допускается возможность того, что возбуждение обкладочных клеток в третьей фазе желудочной секреции может осуществляться посредством тучных клеток, которые, подвергаясь влиянию экстрактивных или других веществ, освобождают гистамин. Можно также предположить, что тучные клетки являются звеньями, при помощи которых гипоталамус, гипофиз и адреналовая система оказывают влияние на кишечную фазу желудочной секреции.

Отдавая дань истории развитяи этого вопроса, целесообразно привести таблицу Рота и Бокуса, в которой показан механизм желудочной секреции в каждой фазе отдельно таб.

Если сранивать эту таблицу со схемами отдельных фаз желудочной секреции (рис. 37-40), то мы можем заметить различие в интерпретации механизмов кортикальной фазы.

Исходя из данных таблицы, во время кортикальной фазы блуждающий нерв вызывает местное освобождение ацетилхолина, но дальше нет пояснений, на какие именно элементы атетилхолин действует во время образования соляной кислоты. Ряд авторов приводят данные литературы, указывающие на то, что действие ацетилхолина не распространяется прямо на обкладочные клетки и что раздражение блуждающего нерва во всех случаях вызывает образование гастрина, который и является возбудителем обкладочных клеток.

Таблица.

Е.Ю. Линар предлагает в таблице Рота и Бокуса вместо «условного рефлекса» поставить «гастрин». Это бы означало, что первые две фазы (кортикальная и желудочная) осуществляются при помощи нервно-гуморального механизма желудочной секреции, а третья фаза (кишечная) – при помощи только гуморального механизма. При первых двух фазах количественное выражение гуморального фактора (гастрин) зависит как от интенсивности волнового возбуждения блуждающего нерва, так и от полноценных гастринвырабатывающих клеток. При таком рассуждении трудно себе представить, чтобы количество гастрина в крови превышало определенный физиологичекий уровень.

В третьей фазе желудочной секреции защитный механизм нервной системы отсутствует, и обкладочные клетки могут получить столь сильную концентрацию химического фактора, которая вызовет образование соляной кислоты повышенной активности, что может повлечь за собой поражение слизистой желудка, как при введении больших доз гистамина.

Между волновым (нервно-гуморальным) и неволновым (гуморальным) возбуждением обкладочных клеток существует тесная взаимосвязь.

Гуморальные факторы оказывают мощное влияние на всю нервную систему, а она, в свою очередь, иннервирует все ткани, в которых происходит образование гуморальных факторов (к примеру, гистамина), и все те клетки, которые принимают участие в образовании соляной кислоты. Необходимо ещё отметить, что волновое (нервная система – гастрин) и неволновое (гуморальное) возбуждение кислотообразующих желез является основой парабиотического процесса, протекающего в этих железах.

3. Роль кислотно-пептического фактора в патогенезе развития язвенной болезни желудка и 12-типерстной кишки