1.1.0. Каковы основные теории старения?

Внимание: этот раздел содержит много профессиональной информации. Он предназначается скорее для врачей. Неподготовленный читатель может пропустить его и перейти к следующему, не упустив ценных советов по улучшению здоровья.

Процесс старения можно рассматривать на нескольких уровнях, от самого малого до самого большого: (1) молекулярный уровень (изменение структуры кристалла или макромолекулы), (2) хромосомный (мутации или потеря длины теломер^[11]), (3) клеточный (неконтролируемый рост клеток, накопление внутриклеточного «мусора», дисфункция органелл, таких как митохондрии), (4) тканевый (ретикулярные соединения коллагеновых волокон, изменение межклеточной среды, а именно расположения эластичных волокон, накопление внеклеточного «мусора»), (5) физиологический (работа органов, в частности их взаимодействие на гормональном уровне) и (6) клинический (внешний вид тела, его функционирование на физическом, умственном и эмоциональном уровнях).

Теорий старения чрезвычайно много, но их можно разделить на три категории. Прежде всего, это теория универсального старения, объясняемая вторым принципом термодинамики, согласно которому устанавливается необратимость физических явлений, как при теплообмене. Очевидно, что для этого типа старения не существует лечения, так как речь идёт о фундаментальном законе физики, из которого неизвестно исключений. Вторая теория касается генетического старения. В этом случае старение может быть в той или иной степени запрограммировано или связано со случайными мутациями и проблемами с транскрипцией ДНК. Мы можем работать на этом уровне, так как существуют механизмы восстановления, и наши действия могут влиять на экспрессию наших генов. Этим занимается быстро развивающаяся область эпигенетики – раздел биологии, изучающий природу механизмов, которые обратимо изменяют, распространяют и адаптируют экспрессию генов, не затрагивая их последовательности (см. ниже пояснительную диаграмму). Наконец, третья категория представлена негенетическими теориями. Наиболее известна теория окислительного стресса, но также существуют гормональные, иммунологические теории, а также теории, связанные с гликированием белков, накоплением внутриклеточного «мусора» и «кросслинкингом» (укреплением) соединительной ткани. Во всех этих теориях присутствует доля истины, так как они рассматривают с разных сторон одно и то же явление; они взаимно не исключают друг друга. Можно работать, чтобы уменьшить воздействие этих явлений. Я буду настаивать только на трех теориях, в рамках которых мы сегодня действительно можем достигнуть ощутимого результата.

Проиллюстрируем процесс на эпигенетике. В зависимости от питания личинка пчелы может превратиться в матку или рабочую пчелу при одинаковом генетическом наследии.

Окислительный стресс. Данная теория была сформулирована в 1954 году доктором Денхамом Харманом (1916–2014 гг., он прожил 98 лет), почетным профессором Университета штата Небраска. Согласно данной теории, старение связано с изнашиванием тканей из-за действия реактивных атомов, молекул и свободных радикалов. За счет снижения уровня свободных радикалов или их нейтрализации можно продлить здоровую жизнь. Окислительный стресс наблюдается при различных патологиях: сердечно-сосудистых заболеваниях, ожирении, нейродегенеративных заболеваниях, и зачастую его последствия заметны при увядании кожи. Ультрафиолет, загрязнение окружающей среды и курение вызывают избыточную выработку свободных радикалов. Свободные радикалы, составляющие подкатегорию активных форм кислорода (АФК), – это нестабильные молекулы, содержащие один неспаренный электрон. В основном они синтезируются в клетке в реакциях с кислородом. Эта химическая нестабильность приводит к тому, что эти вещества становятся слишком реактивными, и некоторые реакции с клеточными структурами вызывают в них повреждения. Следует отметить, что АФК, производимые в нормальных количествах, необходимы для многих клеточных процессов. Фактически, АФК позволяет стимулировать определенные белки, киназы, и индуцировать транскрипцию генов, кодирующих антиоксидантные ферменты. Следовательно, если быть точнее, окислительный стресс – это дисбаланс между антиоксидантами и прооксидантами. О механизмах действия антиоксидантов вы можете прочитать в разделе 3.8.7. В 1972 году Харман привел гипотезу о том, что настоящими биологическими виновниками старения являются митохондрии – органеллы клеток, участвующих в производстве энергии. В частности, митохондрии потребляют 90 % кислорода, и они же производят большинство свободных радикалов. Исследования подтвердили, что ослабление митохондрий играет важную роль в процессе старения. Физическая активность может увеличить количество митохондрий и улучшить их функционирование – об этом читайте в разделе 3.3.4. Следует также понимать, что молекулы антирадикалы не всегда являются эффективными, поскольку они не имеют свободного доступа к митохондриям. Иногда они будут действовать только на вторичные цели, например, клеточную мембрану. Более того, анти-радикалы в своем избытке могут действовать как свободные радикалы, и лекарство таким образом оказывается хуже самой болезни. Если представить, что мы бы могли подавлять все АФК в митохондриях, они бы не смогли функционировать. Жизнь на земле без митохондрий снова стала бы чрезвычайно элементарной. Цель омоложения состоит не в том, чтобы избавиться от свободных радикалов, что в любом случае невозможно и нежелательно, а в том, чтобы найти баланс.

Нейроэндокринная (или гормональная) теория. Эта теория была разработана в 1954 году геронтологом, профессором Владимиром Дильманом (1925–1994)^[12]. Этот российский исследователь и врач детально рассмотрел биохимическую сеть, которая управляет нашей эндокринной системой и производством наших гормонов под руководством гипоталамуса, маленькой железы, расположенной в мозге. В молодости производство гормонов повышенное, а затем оно постепенно, а иногда очень резко снижается по мере того, как мы становимся старше. Этот гормональный спад начинается в возрасте 30 лет и имеет множество последствий, включая трудность поддержания массы тела (в частности, мышечной) и контроля за увеличением жировой массы. После 40 или 50 лет уровни некоторых гормонов (таких как эстроген, прогестерон и тестостерон) будут снижаться, приводя к менопаузе и андропаузе. То же самое происходит с прегненолоном, ДГЭА, гормоном роста и мелатонином, который вырабатывается шишковидным телом (другой небольшой железой в головном мозге). Что касается гормонов щитовидной железы, когда я слушаю истории пациентов, которые ко мне обращаются, меня всегда поражает количество женщин, принимающих заместительную терапию, зачастую, к счастью, в хорошей дозе. В моей базе пациентов это одна женщина из десяти. Неправильным является представление о том, что снижение уровня гормонов у пожилых людей – защитный механизм против старения. Напротив, научные данные показывают, что гормональный спад не защищает от болезней. Низкий уровень гормонов способствует развитию различных заболеваний и повышает риск преждевременной смерти. Поскольку гормоны взаимодействуют между собой и участвуют во всех видах метаболизма, после определенного состояния дефицита мы наблюдаем обострение, которое, как правило, вызывает ускоренное старение всех тканей тела. Очевидно, что причину гормонального спада следует искать на уровне эндокринных клеток, которые вырабатывают эти гормоны, и, соответственно, на молекулярном уровне (см. первый абзац этого раздела). Тем не менее, в первую очередь можно действовать на макроуровне посредством физической активности (например, для поддержания уровня тестостерона), правильного питания (например, для предотвращения дефицита йода, необходимого для синтеза гормонов щитовидной железы), здорового сна (для поддержания уровня мелатонина) и т. д. Есть два способа стимуляции гормонов, которые должны быть изучены наукой. Один из них существует уже тысячи лет в Китае. Он представляет собой использование так называемых «терапевтических» звуков практики цигун, вызывающей вибрации черепа, а также воздействующей на гипофиз, гипоталамус и эпифиз. Другой способ – стимулировать железы с помощью инфракрасного прибора. Известно, что длинные волны, которые проходят через череп, могут оказывать влияние на митохондриальный метаболизм и, возможно, на железы. Эти особенные методы должны быть оценены в контексте клинических исследований. Но после определенного уровня дефицита нужно рассмотреть возможность проведения заместительной гормональной терапии под наблюдением специалиста в зависимости от конкретного случая. Обращение к специалисту необходимо, так как, несмотря на свободную продажу препаратов в интернете, гормональное самолечение может привести к катастрофе. Метаболические гормональные пути переплетены и зависят от многих факторов, индивидуальных для каждого человека или его среды, так что мы можем получить диаметрально противоположные результаты. Например, употребление ДГЭА иногда может привести к чрезмерному повышению уровня тестостерона у женщин и эстрогену у мужчин. Или, например, употребление тестостерона у мужчин может привести к повышенному уровню эстрогена, который в свою очередь может привести к гинекомастии (увеличение размеров молочной железы)^[13]. При употреблении препаратов, их дозирование должно осуществляться под контролем специалиста.

Гликирование белков. Гликирование является третьим и, вероятно, наименее известным из основных механизмов старения после окисления свободных радикалов и гормонального спада. Проще говоря, речь идет о «карамелизации» белков. Гликирование (или реакция сахароаминной конденсации Майяра) – неферментированный химический процесс, проходящий в три этапа, который является результатом связывания альдегида (обычно восстанавливающего сахара: глюкозы или фруктозы) с радикалами белка (главным образом, с радикалами аминокислот), из которых он состоит. После первой стадии молекулярная перегруппировка приводит к образованию оснований Шиффа. Эта реакция зависит от времени воздействия сахара и концентрации сахара в крови. Эта реакция является обратимой. Затем, вторая стадия приводит к образованию ранних продуктов гликирования – продуктов Амадори – пропорционально концентрации глюкозы в крови. Этот второй этап тяжелее обратить вспять, когда происходит накопление продуктов Амадори. Наконец, на третьей стадии в результате реакции формируются гликированные белки, которые называют конечными продуктами гликирования, или КПГ. Интенсивность образования этих КПГ во многом зависит от продолжительности гипергликемии и длины жизни соответствующих белков. Первые два этапа являются более или менее обратимыми. Третий этап необратим и прогрессирует вне зависимости от уровня сахара в крови. КПГ представляют собой химически активные соединения, ответственные за клеточные и тканевые поражения при диабете, старении сосудов и почечной недостаточности. КПГ не могут быть уничтожены или высвобождены из клетки. Они сопротивляются протеасоме – небольшому внутриклеточному мультипротеиновому ферментному комплексу, ответственному за уничтожение ненужных белков. Эти КПГ накапливаются в клетке, и она не в состоянии устранить их. Постепенно КПГ вызывают дисфункцию клеточного метаболизма, и в конечном итоге становятся причиной смерти. Таким образом, КПГ представляют собой основные субъекты старения, на том же уровне, что и свободные радикалы, тем более между этими двумя феноменами есть взаимосвязь. Гликирование оказывает непосредственное влияние на разные ткани: кожа, кровеносные сосуды, мышцы, нервная ткань и хрусталик, – а также оказывает существенное влияние посредством замедляющего эффекта при чередовании действия гормонов, таких как инсулин (в результате чего образуется замкнутый круг – менее эффективный инсулин → гипергликемия → гликирование → менее эффективный инсулин), белков, участвующих в процессе иммунной защиты, ДНК и восстанавливающих белков. В зависимости от их генетики, некоторые люди лучше, чем другие защищены от процессов гликации, чем другие. Некоторые из этих генов идентифицированы (AGER, TCF7L2, GLUT2) и теперь можно определить их возможные мутации. Наиболее уязвимые люди должны следовать достаточно строгой диете. Можно действовать в основном на первой стадии гликации и в меньшей степени на второй через поддержание гликемического контроля, максимально избегая высокой концентрации глюкозы и ежедневно поддерживая нормальный уровень сахара (для этого следует избегать перекусов и сладких напитков). Кроме того, необходимо избегать злоупотребления КПГ. На самом деле, они могут содержаться непосредственно в пище, иногда в больших количествах, в зависимости от методов ее приготовления – больше в разделе 3.2.1. Таким образом, существует КПГ, которые производит наше тело, и те, которые мы получаем с пищей. Наконец, есть анти-гликанты – соединения, которые могут быть использованы в качестве пищевых добавок (см. раздел 3.8.1). Их много, и их эффективность хорошо продемонстрирована в лабораторных условиях. Тех, чья эффективность доказана в клинической практике, значительно меньше. Как следует из их названия, пищевые добавки являются только добавками. Поэтому мы должны придерживаться здорового питания (см. раздел 3.2.1), прежде чем принимать какие-либо добавки. Мы упомянули этот порочный круг гликации, но хорошая новость заключается в том, что, наоборот, если первые усилия по восстановлению едва заметны, остальные окупятся сполна, образовав цикл здоровья.