Я имею в виду человека, измененного с помощью модифицированных клеток, который выглядит и ощущает все так же (почти), как мы с вами. Женщина с тяжелой формой стойкой депрессии, чьи нервные клетки (нейроны) стимулируют с помощью электродов. Мальчик-подросток с серповидноклеточной анемией, перенесший экспериментальную пересадку костного мозга с введением генетически модифицированных клеток. Больной диабетом первого типа, которому прививают его собственные стволовые клетки, измененные таким образом, чтобы производить гормон инсулин для поддержания в крови нормального уровня глюкозы – топлива организма. Восьмидесятилетний старик, переживший несколько сердечных приступов, которому вводят вирус, заражающий печень и снижающий вероятность закупорки артерий холестерином, что уменьшает риск очередного приступа. Мой отец с имплантированными нейронами или со стимулирующим их устройством для стабилизации походки, что могло бы предотвратить падение, повлекшее его смерть.

Меня такие “новые люди” (и клеточные технологии для их создания) восхищают в гораздо большей степени, чем их воображаемые аналоги из научной фантастики. Мы изменяем людей, чтобы избавить их от страданий, используя для этого науку, созданную и усовершенствованную бесконечными трудами и любовью, и хитрые технологии, которые кажутся чем-то на грани возможного. Например, слияние раковых и иммунных клеток для производства бессмертных клеток, способных победить рак, или выделение Т-клеток из организма девочки, их модификация для борьбы с лейкозом и введение обратно в ее тело. С такими новыми людьми мы будем встречаться почти в каждой главе книги. И по мере того, как мы будем учиться перестраивать тела и части тел с помощью клеток, мы все чаще будем встречать таких людей в реальности – в кафе, супермаркетах, на вокзалах и в аэропортах, среди наших соседей и в собственной семье. Среди них могут оказаться наши двоюродные братья и сестры и наши дедушки и бабушки, наши родители и наши родные братья и сестры. Быть может, и мы сами окажемся в их числе.

Меньше чем за два столетия, с конца 1830-х годов, когда Маттиас Шлейден и Теодор Шванн предположили, что ткани всех животных и растений состоят из клеток, и до весны, ознаменовавшей выздоровление Эмили, в биологии и медицине распространилась революционная идея, затронувшая буквально все аспекты обеих наук и изменившая их навсегда. Сложные живые организмы состоят из крохотных самостоятельных саморегулируемых элементов – живых ячеек, если угодно, или “живых атомов”, как назвал их в 1676 году голландский микроскопист Антони ван Левенгук⁴. Люди – это экосистемы, состоящие из таких живых единиц. Мы собраны из пикселей, мы композитные существа, и наша жизнь – результат кооперативной агломерации.

Мы сумма частей.

Открытие клеток и переосмысление человеческого тела как клеточной экосистемы ознаменовали рождение медицины нового типа, основанной на терапевтических манипуляциях с клетками. Перелом шейки бедра, остановка сердца, иммунодефицит, болезнь Альцгеймера, СПИД, пневмония, рак легкого, почечная недостаточность, артрит – все эти состояния можно воспринимать как результат аномального функционирования клеток или групп клеток. И все они могут быть объектами клеточной терапии.

Новые возможности, появившиеся в медицине благодаря этому новому пониманию клеточной биологии, можно разделить на четыре основные категории.

К первой относится применение лекарств, химических веществ или физических стимуляций, изменяющих свойства клеток: их взаимосвязь, коммуникацию и поведение. Примерами терапии такого рода является применение антибиотиков для борьбы с инфекцией, химиотерапия и иммунотерапия против рака, стимуляция нейронов электродами для модуляции сетей нервных клеток в мозге.

Ко второй категории относится перенос клеток из тела в тело (в том числе и в исходное тело), например, при переливании крови, пересадке костного мозга или при оплодотворении in vitro.

Третья категория – использование клеток для синтеза веществ (инсулина или антител), оказывающих терапевтическое действие при заболевании.

Совсем недавно появилась четвертая категория – генетическая клеточная модификация и последующая трансплантация с целью создания клеток, органов и тел с новыми свойствами.

Некоторые из этих способов лечения, например использование антибиотиков или переливание крови, так глубоко укоренились в медицинской практике, что мы уже не воспринимаем их в качестве “клеточной терапии”. Однако они появились в результате развития нашего понимания биологии клеток (как мы вскоре увидим, инфекционная теория заболеваний является продолжением клеточной теории). Другие методы лечения, такие как противоопухолевая иммунотерапия, являются достижениями XXI века. Ну а третьи, такие как введение модифицированных стволовых клеток при диабете, настолько новые, что все еще считаются экспериментальными.

Однако все они – как старые, так и новые – представляют собой варианты “клеточной терапии”, поскольку в значительной степени зависят от нашего понимания клеточной биологии. И каждое из этих достижений изменило развитие медицины, а равно и наше представление о человеке и его жизни.

В 1922 году четырнадцатилетнего мальчика с диабетом первого типа вывели из комы, буквально подарив ему новую жизнь, при помощи инъекции инсулина, выделенного из клеток поджелудочной железы собаки. В 2010 году, когда Эмили Уайтхед ввели ее собственные Т-клетки с химерным антигенным рецептором⁵, или двенадцатью годами позднее, когда благодаря генно-модифицированным стволовым клеткам крови излечились первые пациенты с серповидноклеточной анемией, начался переход из “эпохи генов” в пересекающуюся с ней “эпоху клеток”.

Клетка – единица жизни. Но из этого следует более глубокий вопрос: что такое жизнь? Вероятно, одна из метафизических биологических загадок заключается в том, что мы все еще пытаемся описать суть нашего существования. Жизнь нельзя определить каким-то единственным параметром. Как сказал украинский биолог Сергий (или Сергей, как его звали раньше) Цоколов, “каждая теория, гипотеза или точка зрения принимает такое определение жизни, которое соответствует конкретным научным интересам и предположениям. В научном языке есть сотни рабочих и условных определений жизни, но ни одно из них не является общим”⁶. (Цоколов, который, к сожалению, умер в 2009 году в расцвете своей интеллектуальной жизни, знал, о чем говорил, поскольку это была и его головная боль. Он был ^гстробиологом, и в круг его интересов входили поиски жизни за пределами Земли. Но как найти жизнь, если ученые все еще не могут дать ей определение?)

Определение жизни можно сравнить с меню. Это не одна какая-то вещь, а набор вещей, набор поведений, серия процессов, а не единственное свойство. Живой организм должен иметь возможность воспроизводиться, расти, осуществлять метаболизм, адаптироваться к внешним стимулам и сохранять свое внутреннее содержимое. Кроме того, сложные многоклеточные организмы обладают так называемыми эмерджентными^[6] свойствами – такими свойствами, которые возникают в системах клеток, например, механизмы защиты от повреждений и заражений, органы со специфическими функциями, физиологические способы коммуникации между органами и даже разум и познание^[7]. И далеко не случайно, что все подобные свойства в конечном итоге основаны на клетке или на системах клеток^[8]. И в этом смысле жизнь можно определить как наличие клеток, а клетку определить как наличие жизни.

Такое рекурсивное определение – не бессмыслица. Если бы Цоколов встретил первое астробиологическое существо, скажем эктоплазматическое создание из созвездия Альфа Центавра, и поинтересовался, является ли он/она/оно “живым” или нет, он должен был бы выяснить, соответствует ли это существо списку критериев жизни. Или просто спросить у существа, есть ли у него клетки. Трудно вообразить жизнь без клеток, как невозможно вообразить клетки без жизни.

Вероятно, это подчеркивает важность истории клетки: чтобы понять функции человеческого тела, нужно понимать функции клетки. Это нужно, чтобы понимать возможности медицины. Но еще важнее, что через историю клеток мы можем рассказать историю жизни и нас самих.

Что же такое клетка? В узком понимании клетка – это самостоятельная живая единица, играющая роль машины по расшифровке генов. Гены обеспечивают инструкции (код, если хотите) для построения белков – молекул, которые выполняют в клетке фактически всю работу. Белки осуществляют биологические реакции, координируют передачу внутриклеточных сигналов, формируют структурные элементы, включают и выключают гены, чтобы контролировать идентичность, метаболизм, рост и смерть клетки. В биологии они главные действующие лица – молекулярные машины, которые делают жизнь возможной^[9].

Гены с инструкциями для построения белков физически организованы в виде двунитевой спиральной молекулы, называемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), которая в человеческих клетках упакована в хромосомы, напоминающие клубки пряжи. Насколько нам известно, ДНК есть во всех живых клетках (но может оттуда исторгаться). Ученые занимаются поиском клеток, использующих в качестве источника информации не ДНК, а другие молекулы, например РНК, но до сих пор не нашли клеток с инструкциями в форме РНК.

Под расшифровкой генов я подразумеваю процесс, в рамках которого внутриклеточные молекулы считывают конкретные фрагменты генетического кода, как музыканты в оркестре читают свою часть партитуры (песнь конкретной клетки), тем самым превращая генетические инструкции в реальный белок. Говоря проще, ген содержит код, а клетка его расшифровывает. Таким образом, клетки превращают информацию в форму – превращают генетический код в белки. Ген без клетки лишен жизни – это инструкция к действию в инертной молекуле, музыкальная партитура без музыкантов, библиотека без единого читателя. Клетки дают генам материальное, физическое обличье. Клетки оживляют гены.

Однако клетка – не просто аппарат для расшифровки генов. Расшифровывая код путем синтеза специфического набора закодированных в генах белков, клетка превращается в интегратор. Клетка использует этот набор белков (и продукты их биохимических реакций) в зависимости от других клеток, чтобы скоординировать их функцию, их поведение (движение, метаболизм, передачу сигналов, доставку питательных компонентов к другим клеткам, обнаружение посторонних объектов), соответствующее критериям жизни. Метаболизм организма определяется метаболизмом клеток. Репродукция организма основана на репродукции клеток. Репарация, выживание и гибель организма основаны на репарации, выживании и гибели клеток. Поведение органа или организма определяется поведением клетки. Жизнь организма определяется жизнью клетки.

Наконец, клетка имеет механизм деления. Внутриклеточные молекулы (опять-таки белки) инициируют процесс удвоения генома. Меняется внутренняя организация клетки. Делятся хромосомы, в которых хранится генетический материал клетки. От деления клетки зависят рост, репарация, регенерация и в конечном итоге репродукция наряду с другими важнейшими процессами жизнеобеспечения.

Я постоянно и давно занимаюсь клетками. И каждый раз, когда я смотрю на них в микроскоп – сияющих, блестящих, живых, – я как бы заново переживаю волнение, которое ощутил, когда увидел их впервые. Днем в пятницу осенью 1993 года, примерно через неделю после прибытия в лабораторию Алана Таунсенда в Оксфордском университете для работы над своей диссертацией по иммунологии, я измельчил мышиную селезенку и поместил этот кровавый суп в чашку Петри с факторами для стимуляции роста Т-клеток. Вернувшись в лабораторию в понедельник утром после выходных, я уселся за микроскоп. Комната была освещена так слабо, что мне не нужно было даже задергивать шторы: в Оксфорде всегда сумрачно (безоблачная Италия словно создана для телескопов, а сумрачная туманная Англия – по-видимому, для микроскопов). Я поместил чашку под объектив микроскопа. Под слоем питательной среды плавали полупрозрачные Т-клетки, которые, я бы сказал, лучились внутренним светом и полнотой – признак здоровых активных клеток. (Когда клетки умирают, это сияние меркнет, клетки съеживаются и становятся зернистыми, “пикнотическими” на языке клеточной биологии.)

“Как глаза, которые смотрят на меня в ответ”, – прошептал я сам себе. И вдруг, к моему удивлению, Т-клетка сдвинулась – намеренно, целенаправленно, в поисках инфицированной клетки, которую она могла бы найти и уничтожить. Она была живая.

Годами позже такое же волнующее и завораживающее ощущение я испытывал, наблюдая за распространением клеточной революции в медицине. Когда я в первый раз увидел Эмили Уайтхед в Пенсильванском университете в освещенном флуоресцентными лампами коридоре рядом с аудиторией, у меня возникло ощущение, что мне позволили войти в некую дверь, отделявшую прошлое от будущего. Прежде чем стать врачом-онкологом, я изучал иммунологию, потом стволовые клетки и, наконец, биологию опухолей^[10]. Случай Эмили объединял все эти прошлые жизни, причем не только мои, а, что важнее, жизни и труды тысяч исследователей, глядевших в тысячи микроскопов на протяжении тысяч дней и тысяч ночей. Эмили воплощала наше желание добраться до светящегося сердца клетки и понять ее бесконечно захватывающие тайны. А еще воплощала наше жгучее желание увидеть зарождение новой медицины, клеточной терапии, становящейся возможной благодаря пониманию физиологии клеток.

Встречи с моим другом Сэмом в его больничной палате и наблюдения, неделя за неделей, за его ремиссиями и рецидивами дали мне опыт противоположного рода – не возбуждения, а понимания того, как много нам еще предстоит усвоить и узнать. Меня как онколога интересовали мятежные клетки – которые оказались там, где их не должно было быть, клетки с неконтролируемым делением. Эти клетки нарушают и ниспровергают законы поведения, которые я описываю в этой книге. Я пытаюсь понять, почему и как это происходит. Меня можно назвать клеточным биологом, попавшим в перевернутый мир. И история клетки глубоко вплетена в полотно моей научной и личной жизни.

Пока я активно занимался написанием книги, начиная с первых месяцев 2020 года и закачивая 2022-м, в мире продолжала бушевать пандемия COVID-19. В моем госпитале, в радушно принявшем меня городе Нью-Йорке и на моей родине росло число больных и умерших. К февралю 2020 года койки в отделении интенсивной терапии в Медицинском центре Колумбийского университета, где я работаю, были забиты людьми, захлебывавшимися собственными выделениями, пока аппараты искусственного дыхания прокачивали воздух через их легкие. Начало весны 2020 года было черным периодом: Нью-Йорк превратился в неузнаваемый, продуваемый ветрами мегаполис с опустевшими переулками и улицами, где одни люди шарахались от других. В Индии пик смертности пришелся на год позже, на апрель и май 2021 года. Тела сжигали на парковках, в проходах между домами, в трущобах и на детских площадках. В крематориях печи так часто работали на полную мощность, что прогорали и плавились металлические решетки, на которые клали тела.

Сначала я проводил время в клинической комнате госпиталя, а затем, когда онкологическую клинику урезали до минимума, оставался дома с семьей. Глядя в окно на линию горизонта, я вновь думал о клетках. Об иммунитете и его мятеже. Вирусолог из Йельского университета Акико Ивасаки рассказывала мне, что главной патологией, которую вызывает SARS-C0V-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2), было “ложное срабатывание иммунной системы” – нарушение регуляции работы иммунных клеток⁷. Я никогда прежде не слышал этого термина, но масштаб проблемы меня поразил: по сути, пандемия тоже была клеточной болезнью. Да, конечно, был вирус, но вирус без клеток инертен и лишен жизни. Наши клетки разбудили эту “чуму” и дали ей жизнь. Чтобы понять ключевые элементы пандемии, нужно понять не только особенности этого вируса, но также биологию иммунных клеток и причины их недовольства.

Тогда казалось, что все тропинки и нити моих размышлений и самого моего естества опять вели к клетке. Не знаю, я ли дал жизнь этой книге, или это она сама захотела, чтобы ее написали.

В книге “Царь всех болезней” я писал о нашем острейшем желании найти средства для борьбы с раком или для его предотвращения. Книга “Ген” посвящена поискам способов декодирования и расшифровки кода жизни. А в “Песни клетки” мы отправляемся в совсем другое путешествие: к познанию жизни через ее простейший элемент – клетку. Эта книга не о поисках методов лечения и не о расшифровке кода. Здесь нет одного явного злодея. Главные герои стремятся понять жизнь через понимание анатомии, физиологии и поведения клеток и их взаимодействия с соседними клетками. Понять музыку клетки. А их медицинские цели заключаются в поисках методов клеточной терапии – возможностей использовать строительные кирпичики человеческого тела для перестройки и обновления людей.

В этой связи я посчитал нужным выбрать не хронологический, а иной порядок изложения. Каждая часть книги затрагивает то или иное важнейшее свойство сложных живых организмов и исследует его историю. Каждая часть освещает одно фундаментальное свойство жизни (воспроизводство, автономность, метаболизм), связанное с определенной системой клеток. И каждая описывает зарождение какой-то новой клеточной технологии (например, пересадку костного мозга, искусственное оплодотворение, генную терапию, глубокую стимуляцию мозга, иммунотерапию), возникшей благодаря нашему новому пониманию клеток и поставившей под сомнение наши представления о строении и функционировании человека. Эта книга – тоже сумма частей: мировая и личная история, физиология и патология, прошлое и будущее (а также история моего становления в качестве клеточного биолога и врача) сливаются в ней в единое целое. Такая вот клеточная организация, если угодно.

Я начал работать над этой книгой зимой 2019 года и собирался посвятить ее Рудольфу Вирхову. Меня вдохновляет этот прогрессивный, скромный и мягкий человек, немецкий врач и ученый⁸, который противостоял патологическим социальным движениям своего времени, пропагандировал свободу мысли, защищал идею общественного здравоохранения, презирал расизм, издавал журнал, проделал самостоятельный и уникальный путь в медицине и предложил рассматривать заболевания органов и тканей как результат нарушения функций клетки – он назвал это “клеточной патологией.

Но в итоге я посвятил ее моему другу и пациенту, которого лечили от рака с помощью нового варианта иммунотерапии, и Эмили Уайтхед; такие пациенты позволяют по-новому понять функцию клеток и клеточную терапию. Они были одними из первых пациентов, для лечения которых мы пытались использовать клетки, превращая клеточную патологию в клеточную медицину – с переменным успехом. И поэтому данная книга посвящается им и их клеткам.