Глава 2
Золотой век

Флемингу и его коллегам приписывают создание первого общедоступного антибиотика, но это не совсем так. Да, их метод работы привел к массовому производству и распространению пенициллина в 1945 году, но, оказывается, люди потребляли антибиотики тысячелетиями, сами того не подозревая. Значимые уровни тетрациклина – антибиотика широкого спектра действия, который используется до сих пор, – были обнаружены в останках мумий Судана, датируемых 350–550 годами нашей эры. (По всей видимости, источником послужило пиво, которое варили в то время.) В пробах, взятых из бедренной кости скелетов позднего римского периода на оазисе Дахла в Египте, также были обнаружены следы тетрациклина (неясно, подавали там выпивку или нет). Неудивительно, что, судя по сохранившимся источникам, уровень инфекционных заболеваний у этих народов был чрезвычайно низким. Наши предки понимали, что антибиотики работают, пусть и не знали, как именно.

Использование антибиотиков в доисторические времена не ограничивается только лишь Африкой. Традиционная китайская медицина снабдила нас множеством антибиотиков, включая артемизинин – лекарство от малярии, которое получают из полыни. На протяжении тысячелетий оно использовалось китайскими травниками для лечения различных заболеваний. Антибиотики окружают нас; бактерии из красных почв Иордании до сих пор применяются для лечения инфекций. Вызов заключается не только в том, чтобы найти их, но и в том, чтобы доказать их безопасность и эффективность для использования в организме человека. И вот с этим уже сложнее.

Поскольку антибиотики вездесущи, не так-то просто определить, что делает антибиотик антибиотиком. Может, все дело в форме молекулы? Или в размере? Может ли препарат, используемый для лечения другого заболевания, например рака или подагры, также служить в качестве антибиотика? Огромное количество химических веществ способно убивать бактерии – кислоты и отбеливатель легко уничтожают любой живой организм, но не все они считаются антибиотиками. Речь идет о веществах, которые избавляют от инфекций, не убивая нас.

Если углубиться в вопрос, большинство экспертов используют термин «антибиотик» для обозначения любой молекулы, производимой микробом или человеком в лабораторных условиях, которая может быть использована в лечении или профилактике бактериальной инфекции. Чтобы заслужить звание антибиотика, молекула должна убивать или подавлять рост по крайней мере одного типа бактерий. Те, что убивают, называются бактерицидными, те, что подавляют рост, – бактериостатическими, и ученые часто спорят о разнице, так как бактерицидные препараты, как правило, более эффективны. Некоторые антибиотики также могут убивать паразитов и грибы, но они не эффективны против вирусов. Вот почему ваш врач не хочет выписывать антибиотики при простуде, ведь ее симптомы обычно вызваны вирусом. (До 1930 года ученые не знали, что бактерии и вирусы – это разные вещи; вирусы размножаются внутри других организмов – растений, животных, человека, бактерий, и в подавляющем большинстве случаев они невосприимчивы к антибиотикам.)

Триумф пенициллина открыл путь для производства десятка новых антибиотиков – колистина, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, – фармацевтические компании наперегонки штампуют волшебные лекарства. Пятидесятые годы двадцатого века стали известными как золотой век развития антибиотиков, время, когда прогресс в молекулярной биологии привел к огромному количеству новых лекарств, которые заметно увеличили продолжительность жизни. Половина лекарств, используемых сегодня, была обнаружена именно в то время.

В 1950-м в компании Pfizer работало всего восемь сотрудников по продажам. Всего через год их стало уже сто.

К 1952 году американцы тратили более 100 млн долларов в год на антибиотики широкого спектра действия. Экономика здравоохранения активно развивалась, и впервые ведущие медицинские журналы отказались от политики против коммерческих объявлений. В 1955 году в журнале Journal of the American Medical Association было больше рекламы, чем в журнале Life, американские доктора поняли, что они могут заработать больше денег с помощью фармацевтических компаний, чем занимаясь своими прямыми обязанностями. Год спустя, в 1956 году, венский микробиолог Эрнест Явец подвел итоги прогресса.

«Большинство бактериальных инфекций можно вылечить просто, эффективно и дешево, – отметил он. – Смертность и заболеваемость бактериальными заболеваниями упали так низко, что их уже нет среди важнейших нерешенных проблем медицины».

В 1960-е инфекции стали второстепенным вопросом. Пришло время переходить к более насущным проблемам, таким как рак и болезни сердца.

Однако некоторые умы придерживались менее оптимистичных взглядов на развитие медицины. В 1953 году два ведущих врача того времени – Максвелл Финланд и Луис Вайнштейн – отметили несколько проблем, связанных с новыми лекарствами. Антибиотики могут спасти жизнь, это верно, но они также могут нанести вред практически любому органу в теле человека, причем трудно предсказать точно, когда это случится. Они могут привести к летальному исходу. Финланд и Вайнштейн призвали к осторожности, утверждая, что врачи должны «сомневаться, использовать ли антибиотики в тех случаях, когда показания к их применению либо полностью отсутствуют, либо не строго необходимы, а не то простое или легкое заболевание превратится в серьезное и потенциально смертельное». В частности, хлорамфеникол, антибиотик, который используется для борьбы со вспышками тифа, ассоциирован с апластической анемией, или синдромом серого ребенка.

К концу 1950-х годов побочные эффекты антибиотиков уже были хорошо известны, и ученые сообщали о резком увеличении устойчивых к антибиотикам инфекций. Бактерии незаметно изменились, и теперь чудо-препараты не могли их убить, кроме того, они синтезировали новые ферменты, способные переварить любую молекулу, которая может представлять угрозу для бактерии. Медицина и промышленность эволюционировали в золотую эпоху антибиотиков; однако и бактерии не стояли на месте.

Научные исследования по разработке антибиотиков немного замедлились в 1960-х, так как фармацевтическая промышленность переключилась на более прибыльные заболевания, включая сердечные заболевания и рак, – как раз тогда, когда бактерии начали становиться хитрее. Это стратегическое решение, так же как и более строгий регламент утверждения лекарств, привело к стабильному снижению количества открытий новых антибиотиков. Семидесятые и восьмидесятые годы двадцатого века были временем огромных научных достижений, но в фармацевтической промышленности наступило затишье. В течение этих десятилетий не было открыто ни одного нового класса антибиотиков.

Затем произошел прорыв. Летом 1995 года в журнале Science группа из сорока ученых опубликовала последовательность генома Haemophilus influenzae – бактерии, которая вызывает инфекции легких. Это ключевое исследование впервые предоставило ученым полную информацию о геноме бактерии – той самой, которую изучал Флеминг в экспериментах с пенициллином. Главным автором статьи о бактерии Haemophilus был Крейг Вентер – ученый, предприниматель и популяризатор науки. Исследование, проведенное его группой, привело к смене концепции разработки лекарств. После десятилетий неудач наконец-то наступила эра геномной медицины. Ученые могли использовать результаты исследований Вентера в качестве шаблона для разработки всевозможных препаратов, которые когда-то невозможно было представить.

Научная группа Вентера обнаружили сотни генов, которые могли быть потенциальными мишенями для новых антибиотиков, поэтому исследование вызвало большой интерес со стороны крупных фармацевтических компаний. Лондонская компания Glaxo SmithKline поначалу отошла от разработки антибиотиков, однако затем зацепилась за идею использования генома для разработки лекарств и потратила семь лет (а также около ста миллионов долларов) на исследования с использованием высокопроизводительного генетического скрининга, робототехники, биоинформатики и автоматических детекторов с целью открыть новые антибиотики. В период с 1995 по 2001 год почти полмиллиона соединений были исследованы учеными из Glaxo SmithKline, однако всего лишь пять обладали подходящими для лекарств свойствами, при этом ни одно из них не было полезно для медицины.

Программа провалилась. Использование результатов Вентера для скрининга антибиотиков оказалось тратой времени и вызвало радикальное изменение в стратегии компании. GSK стала гораздо избирательнее в своих инвестициях, финансируя группы химиков, синтезирующих лекарственные соединения, а не гоняющихся за генетическими мишенями. Теперь стратегия заключалась в нахождении меньшего количества активных молекул, но при этом таких, которые наверняка оправдывали непомерные расходы на их получение.

В этом они были не одиноки. Геномный подход оказался потерей времени и средств для ряда компаний, которые потратили миллионы на попытки создания лекарств, исходя из последовательности генома. Геном Haemophilus вызвал всплеск непомерного энтузиазма, который, как мы теперь знаем, не принес никакой пользы. Через десять лет после секвенирования первого бактериального генома не было разработано ни одного лекарства, основанного на полученной из сиквенса информации. Это фиаско отбросило разработку лекарств далеко назад, что хорошо ощущается до сих пор. В результате фармацевтические компании стали гораздо более консервативными. Многие просто отказались от поиска антибиотиков, что и привело к той тревожной ситуации, в которой мы сейчас находимся. Бактерии, вызывающие у людей смертельные инфекции, научились искусно подавлять действие используемых препаратов, и скоро у нас могут закончиться варианты.