Мутации de novo

Вторым успехом генетики, обусловленным технологическим прогрессом последних лет, стало открытие, что не все мутации мы наследуем с геномами наших родителей. Некоторые мутации спонтанно происходят в сперматозоидах взрослых мужчин. Эти редкие спонтанные мутации называются мутациями de novo, или новыми, и отец может передавать их своим детям. Четыре исследования, проведенных почти одновременно в Йельском и Вашингтонском университетах, в Институте Эли и Эдит Броуд при Массачусетском технологическом институте и в Лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, показали, что мутации de novo заметно повышают риск развития аутизма²⁰.

Кроме того, количество мутаций de novo увеличивается с возрастом. Недавнее исследование исландской биотехнологической компании deCODE genetics подтвердило это в ходе полногеномного анализа, охватывающего всю геномную ДНК человека, а не только участки, кодирующие белки²¹. И это важно, поскольку не так давно ученые обнаружили, что некодирующая ДНК^[27] нашего генома, которую раньше называли мусорной, может играть чуть ли не главную роль в развитии сложных заболеваний, включая и выключая гены.

Количество новых мутаций растет с возрастом из-за того, что клетки-предшественницы сперматозоидов делятся каждые 15 дней. Беспрестанное копирование ДНК, сопровождающее деление клеток, приводит к возникновению ошибок, и доля ошибок с возрастом значительно повышается. В сперматозоиде 20-летнего отца содержится в среднем 25 новых мутаций, а в сперматозоиде 40-летнего – в среднем 65 (рис. 2.10). В большинстве своем такие мутации безвредны. Но не все: считается, что мутации de novo способствуют развитию как минимум 10 % случаев аутизма. В контексте мутаций de novo материнские гены, судя по всему, не способствуют развитию аутизма, поскольку яйцеклетки, в отличие от сперматозоидов, не делятся и не умножаются на протяжении жизни женщины, а все формируются еще до ее рождения.

Мутации de novo вызывают особый интерес, поскольку в последние годы число случаев аутизма существенно возросло. Немалую часть этого прироста можно объяснить тем, что мы сегодня гораздо больше знаем об этом расстройстве и диагностируем его лучше, чем 50 лет назад. Вторая причина роста заключается в том, что люди теперь обзаводятся детьми позже. Как мы знаем, немолодые отцы несут больше новых мутаций в сперматозоидах, а следовательно, с большей вероятностью передают эти мутации своим детям, повышая у них риск развития аутизма.

А еще у нас есть свидетельства того, что мутации de novo в сперматозоидах немолодых отцов способствуют развитию шизофрении (рис. 2.10) и биполярного расстройства. (Как еще столетие назад заметил Блойлер, некоторые социальные затруднения, характерные для аутистов, типичны и для шизофреников.) Более того, мы знаем, что ни шизофрения, ни биполярное расстройство не относятся к моногенным болезням. Таким образом, за развитие аутизма и этих психических расстройств, вероятно, отвечает общий набор генов. Мы не знаем точно, сколько генов участвует в развитии аутизма, но весьма возможно, что по меньшей мере 50, а скорее несколько сотен.

Рис. 2.10. Отцовский вклад в развитие аутизма. Ученые проанализировали генетический материал 78 исландских детей и их родителей, включая материал 44 детей с аутизмом. Оказалось, что чем старше отцы, тем у детей, как правило, больше мутаций de novo, не представленных в геномах их родителей.

Наконец, мутации de novo могли бы объяснить еще одно любопытное свойство аутизма: болезнь не “вымирает”. Хотя аутичные взрослые производят меньше детей, чем нейротипичные, количество детей с расстройствами аутистического спектра со временем не снижается. Новые мутации в сперматозоидах отцов, не страдающих аутизмом, могут быть одной из причин “живучести” аутизма в общей популяции.

Нейронные сети как мишени для мутаций

Недавнее исследование показало, что в мозге аутичных подростков слишком много синапсов²². Обычно лишние синапсы – те, что мы не используем, – удаляются в ходе так называемого синаптического прунинга, который начинается в раннем детстве и достигает пика в подростковом возрасте и ранней зрелости. То, что синапсов находят слишком много, свидетельствует об их недостаточном удалении, в результате чего в мозге образуется скорее спутанный клубок нейронных связей, чем оптимизированная и эффективная нейронная сеть. Любопытно, что при аутизме синаптический прунинг недостаточен, а при шизофрении, наоборот, избыточен, но это мы еще обсудим в главе 4.

Формирование нейронной проводки в развивающемся мозге – процесс невероятно сложный и потому предоставляющий широкие возможности для сбоев. Более того, в мозге активна почти половина всех наших генов, и образование синапсов между нейронами требует огромного количества правильно работающих белков. Как вы помните, белки синтезируются по инструкциям, выдаваемым генами. Если мутации этих генов нарушают состав или работу обычных для синапса белков, складывается следующая ситуация: синапсы не могут функционировать правильно, значит, нейроны не могут общаться друг с другом, и выстроенные из них нейронные цепи разрушаются.

Мутации, способствующие развитию расстройств аутистического спектра, могут быть разбросаны по всем 23 парам наших хромосом. Но где бы они ни находились, эти мутации разрушают нейронные сети социального мозга, подрывая теорию психики.

Некоторые мутации критически сказываются именно на работе синапсов. В действительности мутации de novo чаще происходят в генах, кодирующих синаптические белки, и этот факт дарит надежду на то, что аутизм и другие нарушения развития могут поддаваться лечению. Иными словами, мы могли бы научиться лечить генетическую болезнь ремонтом дефектных синапсов (рис. 2.11).

Рис. 2.11. Работу синапсов обеспечивают сотни генов, разбросанных по всему геному. Мутации в одном или нескольких из них могут вести к развитию такой болезни, как аутизм. Разработав медикаменты, воздействующие скорее на синапсы, чем на отдельные гены, мы могли бы лечить подобные генетически сложные расстройства.

Это в корне меняет дело. Нарушения развития могут оказаться не неизменной врожденной данностью, а состояниями обратимыми или хотя бы поддающимися контролю в течение жизни.

Генетика и социальное поведение: животные модели

Большинство животных проводит хотя бы часть жизни в компании других представителей своего вида. Мы охотно признаём это даже на уровне языка, объединяя рыб в косяк, гусей – в стаю, а пчел – в рой. Очевидно, что животные узнают друг друга, общаются друг с другом и действуют согласованно. Натуралист Э. О. Уилсон заметил, что животные совершенно разных видов часто используют схожие модели социального поведения. Если подобное наблюдают в биологии, это обычно означает, что генетическая основа сходств очень древняя и обеспечивает одинаковые проявления у множества разных животных. На самом деле в геномах других животных можно найти почти все наши гены.

Поскольку социальное поведение и соответствующие гены эволюционно консервативны, генетическую основу поведения ученые часто изучают на простых животных, таких как крошечный червь Caenorhabditis elegans и плодовая мушка дрозофила. Кори Баргманн, генетик из Рокфеллеровского университета, ныне возглавляющая научное направление Chan Zuckerberg Initiative^[28], изучает нематод C. elegans, живущих в земле и питающихся бактериями. Большинство представителей этого вида предпочитает проводить время с себе подобными. Хотя порой они отбиваются от коллектива, в конце концов всегда возвращаются в группу. И дело здесь не в пище – ее можно найти повсюду – и не в размножении. Эти черви – социальные животные. Им просто нравится общаться друг с другом.

Но некоторые черви предпочитают уединенный образ жизни. На бактериальном “газоне” они пасутся порознь. Социальные черви и черви-одиночки имеют разные природные варианты одного гена^[29], которые различаются единственным нуклеотидом²³.

Социальность и обособленность более сложных животных тоже можно свести к единственному гену. Работая в Университете Эмори, Томас Инсел с коллегами изучал роль гормона окситоцина в организме желтобрюхой полевки – напоминающего крысу грызуна²⁴. Они обнаружили, что гормон стимулирует выработку молока, регулирует формирование привязанности между матерями и новорожденными, а также другие элементы социального поведения. Чтобы растить потомство, эти прерийные полевки создают крепкие пары. Связь между самцом и самкой гормонально подкрепляется на этапе спаривания, когда в мозге самки выделяется окситоцин, а в мозге самца – сходный гормон, вазопрессин, который участвует и в регуляции отцовского поведения.

В то время как самцы желтобрюхих полевок создают с самками крепкие пары и помогают растить потомство, самцы близкородственного вида, полевки горной, спариваются много и беспорядочно, не проявляя никакого отцовского поведения. Различие между двумя видами соотносится с количеством рецепторов вазопрессина – а следовательно, с количеством вазопрессина – в мозге самца. В отличие от горных полевок, для прерийных характерна высокая концентрация вазопрессина в тех областях мозга, которые отвечают за образование пар. У двух этих видов вариабельность концентрации окситоцина в определенных областях мозга объясняет различия и в супружеской, и в родительской привязанности²⁴.

Все больше свидетельств указывает на важность роли окситоцина и вазопрессина в создании человеческих пар и воспитании детей. Окситоцин – это пептидный гормон, который вырабатывается в гипоталамусе и поступает в кровоток из задней доли гипофиза. Окситоцин регулирует выработку молока у матерей в ответ на сосание груди. Кроме того, этот гормон подкрепляет позитивное социальное взаимодействие, усиливая ощущения расслабленности и доверия, эмпатию и альтруистические чувства. Сарина Родригес из Университета штата Орегон обнаружила, что генетические вариации детерминант выработки окситоцина сказываются на эмпатическом поведении: людям с более низким уровнем гормона в мозге труднее “читать” лица и сострадать²⁵ .

Другое исследование показало, что окситоцин может влиять на социальное познание²⁶. Ингаляции этого гормона, судя по всему, притупляют нашу реакцию на пугающие стимулы и содействуют позитивному общению. В редких случаях вдыхание окситоцина через нос даже улучшало социальные навыки аутичных людей. И наконец, окситоцин повышает уровень доверия и готовность идти на риск, без которых невозможно представить дружбу, любовь и создание семьи.

Как показывают упомянутые исследования, социальное поведение людей и животных во многом определяют одни и те же гормоны, а следовательно, одни и те же гены. Тогда можно предположить, что мутации этих генов способствуют развитию расстройств аутистического спектра. И, значит, можно изучать биологическую основу аутизма, создавая животные модели этой болезни. Так, Дэвид Салцер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе вместе с коллегами обнаружил средство^[30], которое в мышиных моделях аутизма восстанавливает нормальный синаптический прунинг и тем самым корректирует аутичное поведение²². Очевидно, что генетическими исследованиями и животных, и людей невозможно пренебрегать, если мы хотим разобраться в поломках столь сложной системы, как наш социальный мозг.

Заглядывая в будущее

Еще совсем недавно ученые блуждали во тьме незнания относительно генетики аутизма, но теперь у них в руках инструменты, позволяющие двигаться вперед мощными рывками. В последние годы появились новые технологии – например, быстрое и относительно недорогое полногеномное секвенирование^[31]