Глия

Нейроны составляют лишь 25 % от всех клеток мозга, остальные 75 % клеток относятся к нейроглии (glia – клей, греч.). Это название было дано в 1846 г. Р. Вирховым, полагавшим, что глия – это цементирующая основа для объединения нервных клеток. В среднем глиальные клетки составляют по величине примерно 1/10 размера нейрона. В отличие от нейронов они способны делиться. Именно благодаря им происходит увеличение объема мозга ребенка, составляющего при рождении примерно четверть мозга взрослого. Возникновение опухолей в мозге также связано не с активностью нейронов, а с бесконтрольным делением глиальных клеток.

Глиальные клетки имеют множество функций, но они не передают информацию, как это делают нейроны (рис. 1.12). Мембранный потенциал глиальных клеток выше, чем у нейронов, и определяется разностью концентраций ионов калия во внутри- и внеклеточном пространстве. Это отличает их от нейронов, мембранный потенциал которых формируется как разностью концентраций ионов калия, так и ионов натрия. При возбуждении нейрона из него одновременно выходят ионы К⁺ и Na⁺, что ведет к изменению мембранного потенциала расположенных рядом глиальных клеток. Последние частично поглощают ионы калия, функционируя как калиевый буфер, поддерживающий постоянную внеклеточную концентрацию этих ионов. Повышение внеклеточной концентрации калия могло бы снизить порог возбуждения нейрона, что вело бы к его спонтанной активации. Возможно, что именно этот механизм включается при возникновении эпилептических припадков (Хухо, 1990). Выделяют следующие функции глии.

1. Два типа глиальных клеток образуют миелиновую оболочку для аксонов: олигодендроциты формируют ее в головном и спинном мозге, а Шванновские клетки – в периферической нервной системе. Они обертываются вокруг аксона, изолируя его и ускоряя проведение импульса. Отростки одной глиальной клетки обертываются вокруг разных аксонов, что может способствовать интеграции работы сразу нескольких нейронов.

Рис. 1.12. Формы некоторых глиальных клеток.

2. Астроглия и микроглия очищают мозг от погибших нейронов и от ненужного материала, поглощая его.

3. Астроглия также имеет опорную функцию, заполняя промежутки между нейронами и формируя тем самым внутренний скелет.

4. Радиальная глия помогает миграции нейронов и направляет аксоны в сторону расположения их мишеней в период эмбрионального развития. Аналогичным образом Шванновские клетки при повреждениях направляют восстанавливающийся аксон к месту иннервации. Они участвуют и в самом востановлении поврежденных нервов. Было показано, что после повреждения аксона Шванновская клетка может заменять утраченное нервное окончание в мышце и даже выделять медиатор (Хухо, 1990). В зрелом мозге радиальная глия перерождается в другие виды глии, осуществляя опорную функцию.

Рис. 1.13. Гематоэнцефалический барьер

5. Астроглия формирует уникальный защитный слой между нейроном и кровеносным сосудом, так что все вещества из крови могут попасть в нейрон только через глиальную клетку. Этот барьер называется гематоэнцефалическим (haima – кровь, enkephalos – мозг, греч.). Гематоэнцефалический барьер могут преодолевать только маленькие молекулы, например ионы, глюкоза, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты (рис. 1.13). Благодаря этому большие молекулы, токсины, вирусы и микробы не могут проникнуть в нейрон, что приводит к значительному повышению толерантности (устойчивости) мозга к вирусным инфекциям.

Существует только одна область мозга, где происходит нарушение гематоэнцефалического барьера, – гипоталамус. В нем находятся клетки, секретирующие либерины и статины, управляющие выделением гормонов из гипофиза. Сосуды непосредственно подходят к секретирующим нейронам, выделяющим свои биологически активные вещества прямо в кровь. Ввиду функциональной необходимости гематоэнцефалический барьер в этом месте нарушается. Гипоталамус можно назвать «ахиллесовой пятой» мозга, поскольку только здесь возможно проникновение инфекций в нервную систему человека.

Наличие гематоэнцефалического барьера при инфекционных поражениях мозговой ткани может препятствовать ее лечению путем введения антибиотиков в кровь. Молекулы лекарства не могут попасть в мозг в нужном количестве и не имеют возможности подойти непосредственно к очагу инфекции. Единственным выходом из этой ситуации остается пункция: лекарство вводится в позвоночный канал, связанный с желудочками мозга, через которые и попадает к очагу инфекции.

Передача информации в ЦНС

Информация в мозге передается по аксонам в виде коротких электрических импульсов, называемых потенциалами действия (ПД). Их амплитуда составляет около 100 мВ, длительность – 1 мс. ПД возникают в результате движения положительно заряженных ионов натрия через клеточную мембрану из внеклеточной жидкости внутрь клетки по специальным натрий-калиевым каналам. Концентрация натрия в межклеточном пространстве в 10 раз больше внутриклеточной.

Существует пассивный и активный транспорт ионов в нейрон. Пассивный (то есть не связанный с расходом энергии) происходит через раздельные Na⁺ и К⁺ каналы в мембране аксона. Активный транспорт связан с деятельностью Na⁺, К⁺ – насоса, который перекачивает ионы из менее концентрированного раствора в более концентрированный за счет энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ.

В состоянии покоя поддерживается трансмембранная разность потенциалов около 70 мВ (цитоплазма заряжена отрицательно относительно внешней среды). Мембрана практически непроницаема для Na⁺, тогда как К⁺ проходит сквозь нее и формирует потенциал покоя. Положительные заряды компенсируются неспособными выйти за пределы клетки анионами. Они и создают суммарный отрицательный заряд. Этот процесс продолжается до тех пор, пока формирующийся внутри клетки отрицательный заряд не будет сдерживать выходящие из нее ионы К⁺. Устанавливается состояние, при котором число входящих и выходящих ионов К⁺ уравновешивается.

Несмотря на то, что натрий-калиевый насос выбрасывает ионы натрия из клетки, они очень медленно проникают в клетку. Физическая или химическая стимуляция, деполяризующая мембрану, т. е. снижающая разность потенциалов, увеличивает ее проницаемость для ионов натрия. Поток ионов натрия внутрь клетки еще сильнее деполяризует мембрану (рис. 1.14). Если нейрон возбуждается достаточно интенсивно, то натрий-калиевый насос не успевает предоставить нужное количество натрия для деполяризации, и в этом нейрону помогает глиальная клетка (рис. 1.12).

Рис. 1.14. На высоте активности нейрона, когда потребности в ионах натрия больше, чем это обеспечивает натрий-калиевый насос, астроцит действует как насос, перекачивая натрий из ближайшего сосуда (Kalat,1992).

Когда достигается некоторое критическое значение потенциала, называемое пороговым, на уровне аксонального холмика нейрона возникает ПД – распространяющийся по аксону потенциал. При этом положительная обратная связь на уровне мембраны нейрона приводит к регенеративным сдвигам, в результате которых знак разности потенциалов изменяется на противоположный, т. е. внутреннее содержимое клетки становится заряженным положительно по отношению к внешней среде. Приблизительно через 1 мс проницаемость мембраны для натрия падает, натрий-калиевый насос выбрасывает натрий из клетки, и трансмембранный потенциал возвращается к своему значению в состоянии покоя – 70 мВ.

После каждого такого разряда нейрон становится на некоторое время рефрактерным (неспособным к активации), т. е. натриевая проницаемость мембраны в этот период не может изменяться. Это кладет предел частоте генерации ПД – не более 200 раз в секунду. Максимальная скорость распространения нервного импульса составляет приблизительно 100 м/сек. Это более чем в миллион раз меньше скорости, с которой электрический сигнал движется по медной проволоке. Таким образом, скорость распространения ПД сравнительно низка.

Синаптическая передача информации

Уже отмечалась важная роль мембраны в передаче информации в мозге. Мембрана представляет собой барьер для прохождения нервного импульса. Именно поэтому связи между нейронами опосредуются химическими передатчиками – нейромедиаторами (mediator – посредник, англ.), выделяющимися из окончаний аксонов в области специализированных межклеточных контактов – синапсов. Синапс представляет собой мембраны двух соседних нейронов (передающего информацию и получающего ее) и пространство между ними, которое называется синаптической щелью. Синаптическая щель – это пространство шириною около 20 нм между мембранами пресинаптической (мембрана нейрона, находящегося перед синаптической щелью) и постсинаптической (мембрана клетки, находящейся после синаптической щели) клеток (рис. 1.15).

Различают аксо-соматические синапсы, сформированные мембранами аксона и тела (сомы) нейрона, аксо-дендритные, состоящие из мембраны аксона и дендрита, и аксо-аксональные, при которых аксон подходит к другому аксону. Синапс между аксоном и мышечным волокном называется нейромышечной кольцевой пластинкой.

Молекулы медиатора находятся в везикулах – особых пузырьках, расположенных в аксональной терминали (окончании аксона). ПД, достигая аксональной терминали, становится сигналом открытия кальциевых каналов, которые вызывают синхронный эндоцитоз – координированное выделение медиатора из везикул и поступление их в синаптическую щель. Медиатор связывается с рецептором, находящимся на постсинаптической мембране, который инициирует в постсинаптической клетке те или иные изменения в зависимости от вида рецептора. Медиатор, взаимодействуя с рецептором, может способствовать открытию ионных каналов (натрий-калиевых или кальциевых) или через аденилатциклазный механизм активировать внутриклеточного посредника – цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат). При открытии натрий-калиевого канала натрий поступает внутрь клетки, что приводит к деполяризации участка мембраны постсинаптического нейрона. Каждый синапс делает лишь незначительный вклад в этот процесс. Однако каждый нейрон непрерывно интегрирует до 1000 синаптических входов, которые суммируются нелинейно (рис. 1.16) и при достижении порогового потенциала вызывают ПД, т. е. распространяющийся вдоль аксона потенциал.

Рис. 1.15. Структура синапса (а); фотография синапса, увеличенного под электронным микроскопом в тысячи раз (выполненная D. D. Kinkel) (б); фотография аксональных терминалей на теле аксона (в) (Kalat, 1992).

Рис. 1.16. Временная и пространственная суммация импульсов (Kalat, 1992).

Синаптическая задержка – время между началом пресинаптической деполяризации и постсинаптической реакцией – составляет 0,5 мс. Всего лишь 1/10 часть этого времени обусловлена диффузией (проникновением) медиатора через синаптическую щель к постсинаптической мембране. Большая же часть времени тратится на открывание Са²⁺-каналов, через которые кальций проникает в аксонную терминаль и способствует высвобождению медиатора из везикул. Кальций в аксонной терминали имеется в крайне малых количествах. После того как он окажет свое действие, он удаляется, либо связываясь со специальным белком – кальмодулином, либо проникая в эндоплазматический ретикулум. Освобожденный медиатор может действовать как на ауторецепторы (расположенные на пресинаптической мембране), так и на постсинаптические рецепторы.

Согласно принципу английского ученого Г. Дейла, постулирующего метаболическое единство нейрона, во всех окончаниях нейрона выделяется один и тот же медиатор. В настоящее время доказано, что этот принцип касается только пресинаптического единства нейрона. Эффекты, которые вызываются данным медиатором, могут быть различны и зависят от клеток-мишеней (в данном случае постсинаптических нейронов). Знак синаптического действия – повышение постсинаптического потенциала или его падение – определяется не медиатором, а свойствами рецепторов на постсинаптической клетке.

Постсинаптические рецепторы одного пресинаптического нейрона могут фармакологически различаться и контролировать разные ионные каналы. Одна постсинаптическая клетка может иметь более одного типа рецепторов для данного медиатора, и каждый из этих рецепторов контролирует отличный от других механизм ионной проводимости.

Кроме нейронов, суммирующих и передающих информацию к другим клеткам, описаны так называемые пейсмекерные нейроны, способные самостоятельно генерировать электрические импульсы (Alving, 1968). Активность таких нейронов характеризуется синусоидальными колебаниями частотой 0,1–10 Гц и амплитудой 5–10 мВ. Эти нейроны при отсутствии любого внешнего воздействия обеспечивают периодическую генерацию ПД и передачу возбуждения другим нейронам.

Медиаторы

В начале XX века группа английских физиологов, возглавляемая Дж. Лэнгли, показала, что электрическая стимуляция вегетативных нервов вызывает изменения в органах, иннервируемых этими нервами. Оказалось также, что такие изменения можно вызвать инъекцией в организм экстрактов надпочечников. Дж. Лэнгли предположил, что клетки, иннервируемые вегетативными нервами, имеют две рецептивные субстанции – тормозную и возбуждающую.

На основании этих данных Т. Эллиот в 1905 г. выдвинул предположение, что возбуждающие импульсы в вегетативных нервах вызывают выделение адреналина. В 1921 г. австрийский ученый О. Леви обнаружил, что тормозное влияние блуждающего нерва на деятельность сердца опосредуется специфическим веществом, позднее идентифицированным как ацетилхолин. Г. Дейл привел веские аргументы в пользу того, что ацетилхолин является медиатором в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях. Однако доказать наличие синаптической передачи с помощью медиатора, а не электрического потенциала стало возможным только в 50-х годах, когда исследователи начали использовать микроэлектроды и электронный микроскоп.

Все медиаторные соединения – это низкомолекулярные водорастворимые (дипольные) амины или аминокислоты и родственные им вещества. Ацетилхолин и катехоламины синтезируются из циркулирующих в крови предшественников, тогда как аминокислоты и пептиды в конечном счете образуются из глюкозы. Свидетельством консерватизма живой природы является то, что, несмотря на различие циркуляторных систем и метаболических путей, беспозвоночные и позвоночные животные в равной степени используют большинство общих медиаторов (табл. 1.3).

Таблица 1.3.

Характеристика некоторых медиаторов

Число пептидов, для которых доказаны медиаторные свойства, постоянно растет. Многие из этих веществ содержат от 2 до 10 аминокислот, что соответствует размеру, с одной стороны, мелких аминокислотных медиаторов, с другой – гормонов. Обилие пептидов создает впечатление неоднородности этой группы веществ. В то же время нарастающая информация о их роли в организме позволяет увидеть универсальные принципы их действия. Предполагается, что нейроэндокринные клетки, секретирующие пептиды, первыми появились в эволюции примитивных нервных систем. По-видимому, нейропептиды, производимые ими, достаточно консервативны, поскольку, как уже упоминалось, одинаковые вещества или близкие последовательности аминокислот обнаружены у филогенетически различных ветвей животных – беспозвоночных и позвоночных. Многие из них найдены не только в мозге, но и, например, в кишечнике. Есть предположение, что все пептид эргические клетки связаны общностью эмбрионального происхождения. Пептиды по сравнению с другими медиаторами оказывают свое действие в чрезвычайно низких концентрациях.

С тех пор как в 1921 г. был идентифицирован первый медиатор, число их в арсенале науки постоянно увеличивается и в настоящее время составляет около 50. Многие биологически активные вещества имеют сходную с ними структуру. Они могут усиливать действие медиаторов (такие вещества называются агонистами) или подавлять их активность (антагонисты). Например, лекарственные препараты, снимающие тревогу (седуксен и др.), усиливают действие тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты. Антидепрессанты (например, прозак) являются агонистами серотонина. Кокаин усиливает действие дофамина. Он связывается с белком, удаляющим дофамин из места его активности, тем самым увеличивая время его действия. Никотин активирует рецепторы ацетилхолина. Энкефалины и эндорфины являются природными лигандами морфиновых рецепторов: в норме именно они связываются с рецепторами, с которыми в особых условиях – при употреблении наркотика – взаимодействует морфин.

Важным звеном в нервном пути, который служит мишенью всех наркотиков – амфетамина, никотина, алкоголя и опиатов, – является небольшая часть базальных ганглиев, называемая nucleus accumbens (прилежащее ядро). Антипсихотические препараты (нейролептики) предотвращают связывание дофамина с его рецепторами. Содержащие дофамин нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки среднего мозга, посылают свои аксоны в префронтальную кору и базальные ганглии, которые участвуют в двигательном контроле. Это обусловливает побочное действие длительно применяющихся нейролептиков, связанное с развитием дискинезий.