II. ЭТИОЛОГИЯ

Новый вирус SARS-CoV-2 – это несегментированный РНК-содержащий (single-stranded, ssRNA+) бетакоронавирус (относится к тому же семейству, что и MERS-CoV и SARS-CoV), Baltimore group IV. Принадлежит к семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae, род Betacoronavirus, подрод Sarbecoviridae и к отряду Nidovirales [258—261]. Размер вируса – 0,1 микрон (100—150 нм).

Коронавирусы получили свое название от характеристики их S-белка, который напоминает эффект ореола, наблюдаемый во время солнечного затмения, или короноподобный вид под электронным микроскопом [264].

На поверхности вируса имеются выступы гликопротеина – спайк (S) длиной около 20 нм, состоящие из двух субъединиц (S1 и S2). [6] Коронавирус использует свой белок S, основную мишень для нейтрализующих антител, для связывания со специфическими рецепторами и обеспечения слияния мембран и проникновения вируса. Это тримерный белок [264], состоящий из трех переплетенных цепей, имеющих идентичные аминокислотные последовательности, каждая из которых называется протомером.

Однако, протомеры не имеют идентичных трехмерных конформаций. Мономер тримерного белка S составляет примерно 180 кДа. [266] По своей структуре N- и С-концевые части S1 представляют собой два независимых домена: N-концевой домен (NTD) и С-концевой домен (CTD). В зависимости от вируса NTD или CTD могут действовать как рецептор-связывающий домен (RBD).

Коронавирусы также имеют мембрану (M), нуклеокапсид (N) и белки envelope (E), димер гемагглютинин-эстеразу (HE).

Другие патогенные для человека коронавирусы: SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43 и HCoV-229E. Среди них 229E и NL63 – α-коронавирусы, а OC43 и HKU1 – β-коронавирусы [257].

Геном SARS-CoV-2

Геном вируса покрыт белком N, образующим спиральный нуклеокапсид [262]. Геном, покрытый N-белком, заключен в липидную оболочку, а вирусная липидная оболочка усеяна вирусными белками [262, 263].

SARS-CoV-2 состоит как минимум из 14 ORF [231] (Open Reading Frames) общей длиной 29 903bp. [93] Его геном подобен SARS-CoV с порядком генов 5′-ORF1ab-S-E-MN3′. [93] Он также содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). SARS-CoV-2 считается генетически более стабильным, чем SARS-CoV и MERS-CoV.

Однако, в публикации от 12 марта 2020 года сообщалось о том, что в геноме коронавируса SARS-CoV-2, обнаруженного у восьми госпитализированных пациентов в Сингапуре, зафиксирована делеция (потеря части генетического материала). [8] Известно, что с тех пор произошло много других мутаций.

2 большие ORF (Open Reading Frames) кодируют 2 полипротеина (pp1a и pp1b), которые после протеолитической активности дают начало 16 неструктурным белкам (nsp). Остальная часть состоит из вкраплений Open Reading Frames, кодирующих неструктурные и вспомогательные белки, которые не важны для репликации, но обладают иммуносупрессивной активностью. [231]

Комплекс репликации вирусной РНК состоит из неструктурных белков:

– nsp 12 (RdRp)

– nsp 7

– nsp8 (I/II).

Поскольку вирусы не могут производить свои собственные липиды, они используют липиды хозяина для репликации и морфогенеза [265]. Белок N играет решающую роль в фазе морфогенеза жизненного цикла вируса во время образования вириона [262].

Популяционно-генетический анализ 103 геномов SARS-CoV-2 показал что, по состоянию на начало 2020 года, вирус эволюционировал в два основных типа (L и S). Тип L (~70%) встречался чаще, чем тип S (~30%). Тип S эволюционно старше и менее агрессивен. [9] По состоянию на февраль 2023 года уже существует множество других штаммов.

Генетически, SARS-CoV-2 примерно на 79% похож с SARS-CoV и примерно на 50% с MERS-CoV. (Zhang et al, 2020, Kirtipal et al, 2020)

III. ШТАММЫ SARS-COV-2

Эволюция вируса была ожидаемой, и чем больше распространяется SARS-CoV-2, тем больше у него возможностей для развития и мутаций. Снижение передачи с помощью установленных и проверенных методов борьбы с болезнью, а также недопущение интродукции в популяции животных являются ключевыми аспектами глобальной стратегии по сокращению появления мутаций, которые имеют негативные последствия для общественного здравоохранения.

На Gisaid по состоянию на февраль 2023 г. доступны данные о более чем 4000 геномов SARS-CoV-2. [228] По состоянию на 3 февраля 2023 г. в GISAID загружено более 7 400 000 последовательностей Omicron SARS-CoV-2. [174]

Так, замещение D614G в феврале 2021 года увеличивает инфекционность вируса (Plante et al, 2020). Volz et al, 2021, опубликовал данные о том, что D614G ассоциировалось с более высокой вирусной нагрузкой и более молодым возрастом заболевших.

20 декабря 2020 года в Соединенном Королевстве был выделен штамм SARS-CoV-2 Альфа (ранее VUI 202012/01, изначально назван в СМИ «британским»). Основные мутации штамма: делеция 69—70, делеция 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. Мутация N501Y произошла непосредственно в RBD.

Возможное происхождение штамма Альфа: длительное персистирование инфекции у иммунокомпрометированного пациента с возможным накоплением «escape mutations», либо вирус попал к животному, а от животного снова к человеку.

Ретроспективное когортное исследование (препринт, 2021) у людей с положительной реакцией на SARS-CoV-2 с помощью ОТ-ПЦР было проведено с использованием наборов медицинских данных в провинциях Онтарио и Альберта, Канада, которые были наиболее пострадавшими провинциями во время возобновления случаев заболевания в Канаде с февраля до мая 2021 года. За это время 30-дневные исходы для тех, кто был инфицирован VОС (n=37902), из которых 91% были инфицированы штаммом Alpha, показали более высокий риск смерти [скорректированное отношение шансов (aOR) 1,34 в Онтарио и 1,53 в Альберте] и госпитализации [aOR 1,57 в Онтарио и aOR 1,88 в Альберте] по сравнению с инфицированными не-VОС. [224]

В проспективном клиническом когортном исследовании госпитализированных и внебольничных случаев (n=1475), проведенном в период с 1 ноября 2020 года по 30 января 2021 года в Шотландии в рамках более крупного исследования в Соединенном Королевстве и опубликованном в качестве препринта, заражение альфа-штаммом было ассоциировано с повышенной клинической тяжестью [совокупный OR 1,40] по сравнению с инфекцией, не связанной с Alpha SARS-CoV-2. Кроме того, вирусная нагрузка в образцах, положительных на штамм Alpha, была ниже, чем в образцах с не-Alpha. [225]

Штамм Бета (ранее 501.V2, изначально назван в СМИ «южноафриканским») был впервые обнаружен в Южной Африке.

Также в начале января 2021 было известно о «нигерийском» штамме P681H. В мае 2021г. важные штаммы были переименованы литерами греческого алфавита. Хочется уточнить, что в период пандемии некорректно называть штаммы с привязкой к названию местности. Это вызывает стигматизацию населения.

Штамм Гамма (ранее Р.1) был впервые обнаружен в Бразилии в ноябре 2020 года.

Штамм Дельта (ранее B.1.617.2) был впервые обнаружен в Индии в октябре 2020 года. По некоторым данным, R0 штамма Дельта =5.08. [176]

Недавнее исследование из Китая, опубликованное в качестве препринта, обнаружило более высокую вирусную нагрузку и более высокий риск пресимптоматической передачи у пациентов, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными не-VОС SARS-CoV-2. [226] В ходе исследования было выявлено 167 пациентов, инфицированных штаммом Delta во время вспышки в провинции Гуандун. Средние оценки латентного периода и инкубационного периода составили 4,0 и 5,8 дня соответственно. Относительно более высокая вирусная нагрузка наблюдалась в случаях Delta. Исследование также показало, что SAR среди лиц, близко контактировавших с больными Дельта-штаммом, составил 1,4%, и 73,9% случаев передачи произошли до появления симптомов. Не вакцинированные (OR=2,84) или вакцинированные одной дозой вакцины (OR=6,02) с большей вероятностью передали инфекцию своим контактам, чем те, кто получил две дозы вакцины. [226] Хотя это исследование дает представление о различиях в инкубационном периоде и вторичной передаче штамма Дельта, это предварительные результаты, характерные для одной вспышки, и дальнейшие исследования помогут понять, как эти результаты могут быть обобщены на другие контексты.

Крупное национальное когортное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, выявило более высокий риск госпитализации или оказания неотложной помощи для пациентов с COVID-19, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными штаммом Alpha. [227] В этом исследовании 2,3% пациентов, инфицированных штаммом Delta, против 2,2% пациентов, инфицированных штаммом Alpha, были госпитализированы в течение 14 дней после первого положительного взятого образца. Кроме того, HR для госпитализации и обращения за неотложной помощью был выше у пациентов, инфицированных штаммом Delta в течение 14 дней (5,7%), чем у пациентов, инфицированных штаммом Alpha (4,2%). Почти три четверти (74%) всех лиц в обеих группах, включенных в исследование, были непривитые. [227] В целом, эти результаты позволяют предположить, что вспышки штамма Дельта могут привести к большей нагрузке на службы здравоохранения, чем штамм Альфа, и эта нагрузка может быть даже большей в группах не вакцинированного населения.

«Датский» штамм (кластер 5). Обнаруженный в Дании штамм, названный «кластер 5» (или ΔFVI-spike из Statens Serum Institut), вызвал строгий карантин и кампанию по эвтаназии на датских норковых фермах. [246] Обнаруженный в Северной Ютландии, Дания; считается, что он передался от норок людям на фермах.

«Испанский» штамм (20A.EU1). В октябре 2020 года ученые описали в препринте, что вариант 20A.EU1 впервые наблюдался в Испании в начале лета и стал наиболее частым штаммом в нескольких европейских странах. По данным Medical Express, новый штамм, возникший летом в Испании, связан со сверхраспространением среди сельскохозяйственных рабочих на северо-востоке страны. [249]

На основании последних оценок VOI Epsilon (ранее B.1.427 / B.1.429), Zeta (ранее P.2) и Theta (ранее P.3) были реклассифицированы ВОЗ как «Alerts for further monitoring». Хотя все три штамма несут мутации с предполагаемым и / или установленным фенотипическим воздействием, зарегистрированное обнаружение этих штаммов со временем уменьшилось, что свидетельствует о снижении их соответствующей распространенности во всем мире и снижении рисков для здоровья населения по сравнению с другими VОС и VOI. ВОЗ, COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 47, 6 July 2021

Штамм Эпсилон (ранее B.1.427 / B.1.429) был связан с повышенной трансмиссивностью, умеренным снижением чувствительности к некоторым видам лечения антителами и снижением нейтрализации сыворотками выздоравливающих и привитых. [173] По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено чуть менее 50 000 последовательностей из 45 стран. [174]

Распространенность во всем мире среди секвенированных образцов снизилась с 5% на пике в начале февраля 2021 до менее 0,5% образцов в июне-июле 2021. [175] Подавляющее большинство всемирных последовательностей (98%) было зарегистрировано в Соединенных Штатах Америки, где штамм Epsilon был постепенно вытеснен появлением штаммов альфа, гамма, дельта и др. Более того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вакцины и методы лечения остаются эффективными в случае с этим штаммом.