После смерти Василия III в 1533 г. московский престол унаследовал его трехлетний сын Иван IV. Еще при жизни Василия III при малолетнем наследнике был создан опекунский совет из близких и верных бояр. Однако мать Ивана IV Елена Глинская, опираясь на своего фаворита И. Ф. Овчину-Телепнева-Оболенского, сумела оттеснить от власти совет и стать правительницей государства. Ей пришлось выдержать борьбу с представителями знати, стремившейся возвести на престол дядю Ивана IV – дмитровского удельного князя Юрия Ивановича. Однако заговор был раскрыт, и Юрий Иванович с поддержавшими его потомками князей Шуйских были арестованы.
В 1534 г. оспорить права регентства у Елены пытался ее дядя Михаил Глинский, опиравшийся на князей Бельских, Воротынских, Трубецких. Родная племянница отдала приказ об аресте дяди. Михаил Глинский был арестован и заточен в темницу. В 1537 г. удельный старицкий князь Андрей Иванович, тоже родной дядя Ивана IV, поднял мятеж с целью захвата великокняжеского престола. Успеха он не добился, не найдя широкой поддержки среди дворянства; в частности, его не поддержали даже большинство старицких дворян. Андрея Старицкого обманом удалось заманить в Москву и арестовать. Впоследствии он был «уморен под железной шапкой». Удел его был ликвидирован, но в 1541 г. он был восстановлен и передан во владение сыну Андрея князю Владимиру Андреевичу Старицкому.
В период своего правления Елена Глинская продолжила политику Василия III, направленную на дальнейшее укрепление государства и великокняжеской власти. Правительство ограничило податные и судебные льготы церкви, поставило под контроль государства рост монастырского землевладения, запретило покупать земли у служилых людей, чтобы не допустить выхода этих земель «из службы». Для укрепления рубежей государства было развернуто строительство новых крепостей и городов (например, Китай-город в Москве).
В 1535 г. была проведена денежная реформа, которая привела к складыванию единой денежной системы. До этого существовали московская и новгородская денежные системы. Новгородская копейка (на ней был изображен всадник с копьем) равнялась двум московским деньгам. В результате реформы московский рубль стал в России основной денежной единицей. Также продолжалась чеканка