© Марина Сергеевна Мыльникова, 2020

ISBN 978-5-0053-0202-1

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

ОБЗОРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ПО ПАТОГЕНЕЗУ COVID-19

Содержание

– Содержание… ...............................................................стр. 3

– Аннотация…………………………………………………………стр.4

– Введение………………………………………………………….стр. 4

– Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности, влияющие на течение COVID – 19……………………………..стр.6

– Кашель при COVID – 19……………………………………….стр.15

– Нарушение функции почек при лечении ИАПФ…………….стр.19

– Ангионевротический отек при приеме ИАПФ……………….стр. 20

– Связь COVID-19 с половыми различиями……………..……стр.29

– Связь коронавирусной болезни с расовыми признаками……стр.33

– Связь тяжести COVID – 19 с группами крови…… стр.

– Никотин и COVID – 19…………………………………стр.39

– Уязвимость молодых, физически крепких людей……стр.57

– Некоторая зависимость ожирения от генотипа АПФ…… …стр.60

– Эндорфины в механизмах защиты при COVID-19……….стр.61

– Влияние эндогенных опиатов на иммунитет………………….стр.62

– Защитное участие Дофамина в патогенезе COVID-19……….стр.65

– Алкоголь и COVID – 19………………………………………стр.66

– Синкопальные состояния при COVID – 19……………….…..стр.67

– Секс и коронавирус……………………………………………стр. 70

– Активация каналов акупунктуры при COVID-19...........стр. 71

– Стресс и течение COVID-19…………………………………..стр. 72

– Элементы «металлической лихорадки» в клинике…………..стр.74

– Аутоиммунная гаптеновая гемолитическая анемия……….. стр.78

– Описание случая синдрома Рейно при COVID-19…………. стр.80

– Выводы……………………………….…………………………..стр.89

– Литература………………………………………………………стр. 91

Аннотация

Изучение доступных теоретических материалов и статей по практической работе с больными COVID-19 позволило сделать на их основе некоторые выводы о патогенезе этого заболевания. В картине COVID-19 присутствует синдром аутоиммунной гаптеновой гемолитической анемии, о котором еще ничего не сказано в доступных источниках, а так же синдром избытка брадикинина, вследствие которой необходимо срочно изъять из лечения заразившихся коронавирусной инфекцией препараты из группы Ингибиторов АПФ и, вероятно, Блокаторы рецепторов Ангиотензина.

Так же следует сделать заключение о присутствии в клинике COVID-19 симптомов «металлической лихорадки», развивающейся вследствие массивного распада эритроцитов в легочной ткани и освобождения трехвалентного железа. Неоспоримо вовлечение в патогенез системы эндорфинов, вероятно, что складывается их нехватка из-за дефицита потребления АПФ.

Введение

Вспышка впервые была зафиксирована в Ухане, Китай, в декабре 2019 года[4][5]. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта – пандемией[6][7]. По состоянию на 30 ноября 2020 года, в ходе пандемии было зарегистрировано свыше 63,4 млн случаев заболевания по всему миру; более 1,471 млн человек скончалось и более 43,8 млн выздоровело[8]. [1.]

Данная работа предназначена как для практических врачей, защищающих на переднем крае борьбы жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств против COVID – 19.

Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности

Ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins/Del (регуляторная область гена)

Название гена – ACE

OMIM +106180

Локализация гена на хромосоме – 17q23.3

Функция гена

Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.

Генетический маркер Alu Ins / Del

В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.

Возможные генотипы

– I/I

– I/D

– D/D

Ассоциация маркера с заболеваниями

– Инфаркт миокарда,

– ишемическая болезнь сердца,

– ишемический инсульт,

– болезнь Альцгеймера,

– хроническая почечная недостаточность,

– остеопороз,

– возрастная макулярная дегенерация,

– атеросклероз.

Общая информация об исследовании

В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС).

Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ – деактивация брадикинина.

Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.

В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов.Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.

У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.

Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.

Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.

Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.

Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии. [2.]

Исследования также показывают, что у высококлассных спортсменов-стайеров увеличена частота аллеля I, ассоциированная с выносливостью.

Норма ангиотензинпревращающего фермента Анализ должен показать результаты, отображаемые в единицах ед/л. Нормы фермента у пациентов разных возрастных категорий отличаются. Значение для детей младше 12 лет составляет от 9,4 до 37ед/л. Подростки 13—16 лет имеют уже чуть меньше активного АПФ в крови. Для них норма от 9,0 до 33,4 ед/л. Для взрослых людей хорошими показателями считаются значения от 6,1 до 26,6 ед/л. [3.]

Вот нормативы из другого источника: Нормальное количество вещества зависит от возраста: у детей до 6 лет – 18—90 U/I 7—14 лет – 25—121 U/I от 15 до 18 лет – 18—101 U/I После 18 лет уровень АФП стабилизируется, и находиться в пределах 9—67 U/I. [4.]

Повышение АПФ2 наблюдается при следующих заболеваниях:

Гистоплазмоз

Грибковое поражение органов дыхательной системы, чаще всего легких. Развивается у людей с пониженным иммунитетом и ВИЧ-инфицированных.

Бронхит (острый, хронический Воспалительный процесс в бронхах, вызванный вирусами и бактериями.

Ревматоидный артрит Заболевание, поражающее соединительные ткани и суставы. Может развиться ревматоидное поражение легких, почек, васкулит.

Лепра В древности известна как проказа. Хроническое образование гранулем на коже, вызванное микробактериями. Диагностировать лепру по внешним симптомам достаточно сложно из-за схожести с другими заболеваниями (дерматомиозит, узловатая эритема).

Легочный фиброз Это образование рубцовой ткани вследствие воспалительных процессов в легких (туберкулез, альвеолит, саркоидоз, пневмония). Для точного диагноза необходимо проводить комплексное обследование (рентген, МРТ, биопсия).

Шейный лимфаденит Воспалительный процесс в лимфатических узлах, вызванный перенесенными вирусными и инфекционными заболеваниями. [4.]

Что общего между этими заболеваниями? Все они протекают в соединительной ткани и на фоне измененного иммунитета. Повышение АПФ2 не может быть пустяком в течении этих заболеваний, организм не любит напрасных трат. АПФ2 здесь может быть только компенсаторной, приспособительной реакцией на какие-то изменения. Какие? В патогенезе этих заболеваний имеют значение сужение микроциркуляторного русла, дисплазия соединительной ткани, гипер- или гипо- реактивность иммунной системы либо смена гиперреактивности на гипореактивность, а так же нарушение баланса брадикинина. Эти же особенности патогенеза мы видим и при COVID-19.

Отчетливо проявляется связь между возрастным содержанием АПФ2 и тяжестью заболевания. Мы уже убедились, что легче всего болеют дети от 7 лет и молодые люди, люди старшего возраста, которые получали Ингибиторы АПФ по различным показаниям, болеют наиболее тяжело. То есть существует прямая связь между содержанием АПФ2 и тяжестью течения COVID-19.

В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [37]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю D. Так, в исследовании [38] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов II, ID и DD существенно различается и составляет соответственно 299, 393 и 494 мкг/л. Аналогичные данные получены в работе [2]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом

II/ID. [5.]

Ген АПФ картирован в хромосоме 17q23. В качестве маркера полиморфизма гена АПФ используется присутствие или отсутствие (делеция/вставка; D/I) 287bp фрагмента в 16 интроне гена. Полиморфизм этот не является структурным, но видимо влияет на степень экспрессии данного гена. Это подтверждается рядом исследований в которых было показано, что у здоровых лиц с DD генотипом определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень АПФ крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень фермента крови промежуточный (Rigat B.1990). [6.]

В исследовании ELSA при обследовании 320 больных артериальной гипертонии у больных с DD генотипом была выявлена достоверно большая толщина ИМ сонных артерий и большая распространенность атеросклероза сонных артерий, по сравнению с больными, имеющими II и ID генотип. Интересна также работа Amant и соавт., проанализировавших риск развития рестеноза после стентирования у 146 больных ИБС в зависимости от генотипа. По данным полугодового наблюдения у больных с DD генотипом наблюдалась наибольшая степень уменьшения просвета коронарных сосудов по данным количественной коронарографии. [6]

Уровень ангиотензин-превращающего фермента в крови, лимфе и тканях коррелирует с наличием D аллеля. Концентрация ACE в сыворотке у здоровых людей, гомозиготных по D аллелю, почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных – ID генотип. Полиморфизм ACE считают фактором риска возникновения инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, а также высоким риском развития атеросклероза, эссенциальной гипертонии и ишемической болезни сердца. [7.]

По данным же литературы, связь D аллеля ACE с повышением диастолического давления была установлена в Фрименгамском исследовании достаточно большой популяции, однако, присутствовала только у мужчин. У женщин же такой закономерности не наблюдалось. Отмечалось сопряжение полиморфизмов ACE с наличием абдоминального ожирения (табл. 2) определяемого по χ2 Пирсона (p = 0,030), отношению правдоподобия (p = 0,024). Связь была линейной (p = 0,010), симметричной, средней силы (γ = 0,53; p = 0,004). Здесь, также как и при гипертонии, присутствовала тенденция снижения аллеля дикого типа I и увеличения аллеля D при наличии абдоминального ожирения (АО) [7.]

.Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35—48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1%. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5% больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6% больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35—48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также «разбавлением» за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение. [5.]

Однако возможно, что тот факт, что люди с гипертензией чаще болеют тяжелыми и осложненными формами COVID – 19, обусловлен не собственно гипертензией, а тем, что чаще всего при гипертензиях в настоящее время назначают Ингибиторы АПФ. Обнаружено в исследованиях, проведенных ранее, обнаружено, что АГ обусловлена генотипом DD чаще у молодых людей.

Еще в одном проведенном исследовании по терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом отмечено следующее. В группах больных, для которых терапия ингибиторами АПФ была эффективной, преобладали генотипы I/D и D/D, тогда как в группе больных, для которых терапия препаратами этой группы оказывалась неэффективной, было выражено преобладание