5,0
1 читатель оценил
770 печ. страниц
2016 год

5.6.4. Коагулопатии

Определение. Коагулопатиями называются геморрагические диатезы, связанные с нарушением плазменного звена гемостаза. Они носят или врожденный (болезнь Виллебранда, гемофилии), или приобретенный характер (ДВС-синдром).

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда является самой распространенной формой среди наследственных геморрагических диатезов. Заболевание передается по аутосомно-доминантному или рецессивному типу и встречается как у мужчин, так и у женщин. Поскольку ФВ необходим для полноценной адгезии и агрегации тромбоцитов и для поддержания антигемофильного глобулина, его недостаток приводит к нарушению как сосудисто-тромбоцитарного, так и плазменного звеньев гемостаза. В свою очередь, наличие двойного дефекта в системе гемостаза приводит к тому, что болезнь Виллебранда, с одной стороны, напоминает тромбоцитопатию, с другой – гемофилию.

Патогенез. Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин с молекулярной массой от 500 до 12 000 – 20 000 кДа (см. цв. вкл., рис. 5.13). Он состоит из однотипных димерных протомеров (субъединиц), которые кодируются геном хромосомы 12, и синтезируется в клеточных структурах эндотелия и мегакариоцитах. Синтезированный в мегакариоцитах ФВ поступает в тромбоциты, хранится в á-гранулах и выбрасывается из последних под влиянием вызывающих агрегацию стимулов. Роль ФВ в гемостазе связана с его мультимерным строением и наличием в каждой из его субъединиц строго дифференцированных доменов связывания с рецептором тромбоцитарной мембраны, коллагеном, фактором VIII и гепариноподобными гликозаминогликанами. В итоге он функционирует как белок – носитель фактора VIII и одновременно опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденных сосудов. При этом ФВ выполняет роль моста, соединяющего рецепторы тромбоцитарной мембраны Ib и IIb/VIIIa (см. цв. вкл., рис. 5.13 и 5.14), а с другой стороны – коллаген, миофибриллы эластина, гепариноподобный гликозаминогликан. Нарушение путей синтеза и секреции ФВ приводит к возникновению различных форм болезни Виллебранда, различающихся и по тяжести, и по лабораторным проявлениям.

Клиническая картина. Болезнь Виллебранда проявляет себя очень рано. У детей в возрасте от года до 5 лет могут быть подкожные геморрагии и кровотечения из слизистых оболочек полости рта и носа. Причиной повышенной кровоточивости могут быть травмы и различные хирургические вмешательства (тонзиллэктомия, аденоэктомия, экстракции зубов). Наряду с этим бывают и самопроизвольные носовые кровотечения. На фоне вирусных инфекций верхних дыхательных путей последние могут стать профузными и приводить к анемии. При появлении менструаций у девочек они могут продолжаться от недели до месяца и носить характер меноррагий. При тяжелом течении заболевания встречаются спонтанно возникающие желудочно-кишечные кровотечения, апоплексии яичников, кровоизлияния в сетчатку глаза, гемартрозы и даже межмышечные гематомы. Гемартрозы, не столь частые при болезни Виллебранда, обычно поражают коленные, локтевые и голеностопные суставы. При этом клинико-рентгенологическая картина гемартрозов похожа на гемофильные.

В целом клиническое течение болезни отличается большим полиморфизмом клинических симптомов, что в первую очередь связано с различным содержанием и характером структурных изменений ФВ плазмы и тромбоцитов. На основании этих критериев выделяют несколько подвариантов или типов болезни. Первый, наиболее часто встречающийся тип, выделяется на основании уменьшенного содержания в крови структурно неизмененного ФВ и полного набора мультимеров. Тип II может быть охарактеризован нормальным или субнормальным уровнем измененного по структуре плазменного ФВ, в мультимерном наборе которого или отсутствуют высокомолекулярные формы (подтип IIА), или имеет место его повышенная аффинность к Ib-рецептору тромбоцитарной мембраны, что обнаруживает себя ускоренной ристомициновой агрегацией тромбоцитов в плазме больного. Наконец, при самом тяжелом и редко встречаемом типе III ФВ не определяется совсем ни в плазме, ни в тромбоцитах. В течении заболевания отмечаются периоды обострений и ремиссий. При этом в ходе взросления больного тяжесть клинических симптомов ослабевает.

Диагноз. Мысль о болезни Виллебранда возникает у врача при наличии в клинике рано возникающего геморрагического диатеза, обнаруживающего одновременно нарушения и тромбоцитарного, и плазменного звена гемостаза. Диагноз подтверждается следующими лабораторными признаками: 1) увеличение первичной длительности кровотечения; 2) снижение ристомициновой адгезивности и агрегации тромбоцитов, устраняемое добавлением ФВ; 3) удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ); 4) снижение коагуляционной активности фактора VIII; 5) снижение уровня ФВ в плазме (определяется иммуноферментным методом) или нарушение его мультимерной структуры.

Дифференциальный диагноз болезни Виллебранда прежде всего проводят с гемофилией А. Опыт показывает, что наибольшие диагностические трудности возникают при разграничении легких форм болезней, когда столь характерное для болезни Виллебранда увеличение длительности кровотечения и нарушение адгезии тромбоцитов может быть не представлено. С другой стороны, эти лабораторные признаки могут обнаружиться из-за образования антитромбоцитарных антител на фоне частых переливаний крови у части больных с гемофилиями. В этом случае решающее диагностическое значение будет иметь прямое определение содержания антигена и активности ФВ, которые при гемофилии или не отличаются от нормы, или даже повышены.

Лечение. При легких и умеренных кровотечениях у больных с I типом болезни Виллебранда с нормальным содержанием ФВ в тромбоцитах показано медленное (10 – 20 мин) внутривенное введение аналога естественного антидиуретического гормона (десмопрессина) в дозе 0,3 мкг/кг массы тела в 30 – 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. При этом повышение ФВ и антигемофильного глобулина регистрируется уже через 30 мин после начала инфузии и достигает максимума через 1,5 – 2 ч. Он удерживается на таком уровне в течение 12 ч, отчего требует повторного введения. Однако лечить десмопрессином более 3 сут не рекомендуется в связи с опустошением последним гранул хранения ФВ в клетках эндотелия и отсюда – с необходимостью синтеза в них новых порций этого фактора.

Для лечения больных с вариантами заболевания, где ФВ в гранулах хранения отсутствует, используют свежезамороженную плазму или криопреципитат, богатый ФВ. При определении гемостатической дозы препарата руководствуются коррекцией прокоагулянтной активности фактора VIII и первичной длительности кровотечения. Эффективность терапии оценивают клинически – по уменьшению интенсивности и продолжительности кровотечений и рассасыванию кровоизлияний. В случае переливания препаратов крови, содержащих и ФВ, и антигемофильный глобулин, уровень последнего увеличивается пропорционально введенному фактору и поддерживается на хорошем уровне. Необходимость в заместительной терапии антигемофильным глобулином возникает только при профузных и длительных кровотечениях. В этом случае фактор VIII вводится внутривенно до остановки кровотечения каждые 24 ч из расчета 20 ед./кг массы тела. Что касается остановки кровотечений из слизистых оболочек полости рта и носа, для этих целей может быть рекомендовано местное использование и тромбина, и гемостатической губки или марли. Прогноз при различных подвариантах заболевания неодинаков. Он более благоприятен при умеренно выраженной форме болезни Виллебранда. В то же время тяжелое течение болезни, нередко наблюдающееся у больных с III типом болезни Виллебранда, может привести к анкилозу суставов и к тяжелой анемии.

Гемофилии

Гемофилии образуют группу наследственно обусловленных заболеваний крови, связанных с нарушением плазменного звена гемостаза. По современным классификациям могут быть выделены гемофилии А, В, С, D и Е.

Гемофилия А – наследственный геморрагический диатез, связанный с нарушенной продукцией антигемофильного глобулина или фактора VIII. Поскольку ответственный за этот белок ген локализован на Х-хромосоме и является рецессивным, гемофилией А в основном болеют мужчины. Женщины же, носители гена гемофилии, имеющие вторую Х-хромосому (гетерозиготы), этим заболеванием не страдают. Исключение составляют лишь девочки-гомозиготы, которые родились в семье больного гемофилией отца и матери – переносчика этой дефективной Х-хромосомы. Кроме того, у 10 – 15 % больных с приобретенной в ходе жизни мутацией гена антигемофильного глобулина гемофилия А может иметь и ненаследственный характер.

Патогенез. Нарушение гена, ответственного за синтез антигемофильного глобулина, чаще всего ассоциируется с продукцией функционально неполноценного фактора VIII (гемофилия А+) или, реже, с его количественным дефектом (гемофилия А–). В любом случае снижение активности фактора VIII приводит к резкому замедлению свертывания крови по внутреннему пути. При этом степень дефицита фактора VIII тесно связана с выраженностью геморрагического диатеза, что находит отражение и в классификации болезни. В частности, при тяжелой форме гемофилии А активность фактора VIII не превышает 5 %, при средней тяжести течения она варьирует от 5 до 10 %, а при легкой – превышает 10 %.

Клиническая картина. Основным симптомом в клинической картине являются периодически повторяющиеся эпизоды кровоточивости. Как правило, они регистрируются в раннем возрасте, но могут появиться и позднее 20 лет. Несмотря на рождение с геном гемофилии, новорожденные дети кровоточат редко, в том числе после перерезки пуповины. До полугода склонность к кровотечениям выявляется у немногих, и они могут появиться при надрыве уздечки языка или подрезании ногтей. Прорезывание молочных зубов проходит без кровоточивости. Однако острые края самих молочных зубов могут быть причиной кровотечений из-за прикусов языка, щек и губ. Когда ребенок начинает вставать и пробует ходить, возможность травматизации резко возрастает. Из-за того, что он падает, появляются гематомы туловища и головы. Когда же ребенок начинает активно ходить и бегать, открываются возможности для кровоизлияния в суставы, прежде всего коленные, локтевые и голеностопные. «Спонтанные» кровотечения (вне травматизации), прежде всего, присущи тяжелым формам гемофилии. С другой стороны, оперативные вмешательства, даже экстракция зубов, обычно сопровождаются повышенной кровоточивостью. Поскольку образование первичной тромбоцитарной пробки при гемофилии не нарушено, эти постоперационные кровотечения у больных гемофилией возникают не сразу, а через несколько часов, но из-за отсутствия выпадения фибрина могут продолжаться днями и даже неделями.

Как уже отмечено ранее, тяжесть клинических проявлений гемофилии будет зависеть от уровня фактора VIII. Когда он достаточно высок, вероятность «спонтанных» кровотечений минимальна. Наоборот, «спонтанные» кровотечения, в том числе кровоизлияния в суставы, становятся частыми при падении уровня фактора VIII ниже 5 %. Немаловажно и то, что первое кровоизлияние предрасполагает к повторным в тот же сустав.

Поскольку с возрастом тяжесть и распространенность поражений суставов прогрессирует, это может привести к тяжелой их дисфункции и в конце концов к инвалидизации больного. Не менее опасны для больных гемофилией также обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Как правило, они болезненны, напряжены, часто флюктуируют, ассоциируются с развитием анемии, подъемом температуры тела и нейтрофильным лейкоцитозом, что симулирует флегмону. Следствием таких гематом может быть сдавление окружающих тканей и сосудов с последующим их некрозом, развитием параличей, нарушением чувствительности и атрофией мышц.

Особо опасными считаются обширные гематомы в мягких тканях подчелюстной области, шеи, зева и глотки, которые могут привести к стенозу верхних дыхательных путей и даже асфиксии.

Диагноз. Мысль о возможности у больного гемофилии возникает у врача при наличии в клинике сцепленного с полом геморрагического диатеза. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А, так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть окончательно разграничены только лабораторно.

Характерным для гемофилии является нарушение показателей, связанных с оценкой внутреннего пути свертывания крови, т. е. увеличение времени свертывания венозной крови, увеличение времени рекальцификации плазмы и АПТВ наряду с нормальными показателями протромбинового и тромбинового времени. При этом остаются неизмененными тесты на нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, как то: число тромбоцитов, длительность кровотечения, а также возможности адгезии и агрегации тромбоцитов. Решающим же в постановке диагноза гемофилии А будет обнаруженное в крови уменьшение коагуляционной активности фактора VIII.

Дифференциальный диагноз тяжелых форм гемофилии А прежде всего следует проводить с гемофилией В, при которой клиническая картина геморрагических проявлений и тип наследования могут быть идентичными. Помогает постановке диагноза использование заменно-перекрестных проб. В частности, коагуляционный дефект при гемофилии А может быть скорригирован плазмой, абсорбированной BaSO4, а при гемофилии B – простой сывороткой. В отличие от болезни Виллебранда, при которой тоже имеет место снижение активности фактора VIII, при гемофилии А не увеличивается время кровотечения и нет нарушения агрегации тромбоцитов с ристомицином.

Лечение. Срочной госпитализации подлежат больные с желудочно-кишечными, почечными, легочными кровотечениями, кровотечениями при прикусе языка, надрыве уздечки верхней губы, гематомами головы, шеи, забрюшинными гематомами, обширными гемартрозами, а также ранениями, требующими наложения швов.

Остановка кровотечения у больных гемофилией А связана с устранением имеющегося дефицита фактора VIII. С этой целью лучше всего использовать концентраты антигемофильного глобулина или криопреципитат плазмы. Для остановки небольших кровотечений допустимо введение свежезамороженной плазмы, которая не позволяет поднять содержание фактора VIII выше 20 %. При этом следует помнить, что из-за опасности гиперволемии предельно допустимый объем вводимой плазмы не должен превышать 25 мл/кг/сут. В то же время свежеконсервированная кровь, содержащая низкое количество фактора VIII (всего 0,3 ед./мл), для лечения гемофилии А малопригодна. Поскольку необходимая активность фактора VIII после трансфузии сохраняется только в течение 12 ч, для полной остановки кровотечения он должен вводиться повторно. Наконец, немаловажно и то, что характер и доза препарата должны быть тесно увязаны с интенсивностью кровотечения или объемом ожидаемого оперативного вмешательства, а планируемый уровень подъема фактора VIII обусловлен локализацией и выраженностью геморрагии.

В частности, для остановки умеренных кровотечений в мышцы без сдавления жизненно важных органов, кровотечений из слизистых полости рта, носа, умеренных гемартрозов, при удалении зуба, исключая моляры, уровень фактора VIII достаточно повысить до 10 – 20 %. Более тяжелые и обширные кровоизлияния в мышцы, тяжелые гемартрозы, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения при удалении нескольких зубов требуют повышения фактора VIII до 20 – 40 %. Наконец, при серьезных хирургических вмешательствах и тяжелых травмах оправданно повышение фактора VIII в первые сутки до 50 %, а в последующие – до 30 %.

Вследствие повторных трансфузий препаратов крови у некоторых больных гемофилией (5 – 10 %) могут сформироваться антитела к фактору VIII, ослабляющие его активность, что ставит врача перед необходимостью повышения общей дозы вводимых препаратов.

Что касается остановки кровотечений из поврежденной кожи и кровотечений из слизистых полости рта и носа, для этого могут быть использованы, с одной стороны, криопреципитат, с другой – местная обработка кровоточащего участка тромбином, тампон с 5 % раствором эпсилонаминокапроновой кислоты, давящая повязка и т. д. При необходимости наложения швов, которые для больного гемофилией могут быть серьезным травмирующим моментом, эта процедура должна проводиться под прикрытием гемостатических средств.

Поскольку основными причинами кровотечений у больного гемофилией могут быть травмы, сам ребенок и его родители должны быть предельно осторожными. В частности, такому больному нежелательно посещение дошкольных детских учреждений и участие в активных играх со сверстниками, езда на велосипеде. С другой стороны, крайне важно занятие плаванием, поскольку в воде опасность кровотечений невелика, а движения в суставах осуществляются легче. Неплохо также с ранних лет прививать такому ребенку интерес к настольным играм, к чтению книг и работе с компьютером, формируя таким образом наклонность к умственному, а не к физическому труду.

Умеренно выраженная гемофилия А обычно протекает без серьезных осложнений. Тяжелые кровотечения наблюдаются лишь в результате операций, повреждений и травм. Напротив, при тяжелой форме заболевания имеют место частые кровотечения, особенно в суставы, что приводит к их необратимым деформациям и инвалидизации больного.

Гемофилия В (болезнь Крисмаса) – заболевание наследственной природы, которое обусловлено нарушением синтеза фактора IX. Заболевание передается по рецессивному типу и, так же как гемофилия А, сцеплено с X-хромосомой.

На его долю приходится от 8 до 15 % всех случаев гемофилий.

Патогенез. Снижение функциональной активности фактора IX может быть связано или с угнетением его синтеза, или с продукцией неполноценных молекул. В любом случае происходит замедление свертывания крови по внутреннему пути, что приводит к нарушению образования вторичной коагуляционной пробки и отсюда к повышенной кровоточивости.

Клиническая картина. Клинические проявления гемофилии В неотличимы от гемофилии А. Поэтому они разграничиваются только с помощью заменно-перекрестных проб или прямого исследования активности факторов VIII и IX.

Лечение. Принципы лечения больных гемофилией В во многом сходны с таковыми при гемофилии A. Основные отличия заключаются в выборе заместительных препаратов и режиме их введения. В частности, при гемофилии В с гемостатической целью используют свежезамороженную плазму и концентраты фактора IX. Поскольку фактор IX циркулирует в крови дольше, чем антигемофильный глобулин (18 – 30 ч), вводить его можно раз в сутки.

Трансфузии свежезамороженной плазмы, вводимой из расчета 10 – 15 мг/кг массы тела, позволяют повысить недостающий фактор на 10 – 15 %, что достаточно для купирования и острых гемартрозов, и посттравматических кровотечений, в том числе после удаления зубов. Для купирования и предупреждения серьезных геморрагий, ожидаемых во время проведения больших хирургических вмешательств, концентрированные препараты фактора IX предпочтительнее свежезамороженной плазмы. Однако, чтобы избежать активации внутрисосудистого свертывания и тромбозов, быстрое введение таких концентратов крайне нежелательно.

Оформите
подписку, чтобы
продолжить читать
эту книгу
219 000 книг 
и 35 000 аудиокниг
Получить 14 дней бесплатно