Copyright © 2023 by Princeton University Press

All rights reserved. No part of this book may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, recording or by any information storage and retrieval system, without permission in writing from the Publisher

© Т. Мосолова, перевод на русский язык, 2026

© А. Бондаренко, художественное оформление, макет, 2026

© ООО “Издательство Аст”, 2026

Издательство CORPUS ®

* * *

Посвящается моим родителям

Вступление

Часто там, где есть несоответствие, кроется нечто особенно интересное!

Эвелин Уиткин, американский генетик, отпраздновавшая столетний юбилей 9 марта 2021 г.

В конце 1990-х годов я была аспиранткой в лаборатории Джима Спудича на биохимическом факультете Стэнфордского университета. Я изучала функцию двигательного белка миозина – молекулярного мотора, обеспечивающего движение наших мышц и насосную функцию сердца: меняла местами фрагменты миозина из “медленных” и “быстрых” организмов и проверяла, как это влияет на их активность. Мне нравился этот белок; в то время меня больше всего интересовало, как правильно организованная последовательность аминокислот позволяет получать энергию и превращать ее в движение, потихоньку перемещая “плечо рычага”. Но когда на вечеринках меня спрашивали, чем я занимаюсь, и я объясняла суть моих исследований, мне в ответ кивали и вежливо улыбались, а потом интересовались, когда я закончу учебу. На этом разговор заканчивался.

Все изменилось через несколько месяцев, когда я услышала потрясающий доклад профессора Синтии Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Синтия живо и увлеченно рассказывала об исследованиях старения и продолжительности жизни маленького червя – нематоды Caenorhabditis elegans. В ее лаборатории установили, что замена одного-единственного гена может удвоить продолжительность жизни этого животного[1], и она показала видеозапись ползающих мутантных червей такого возраста, в котором нормальные черви уже дряхлеют и умирают. Это было просто потрясающе, и было ясно, что речь идет не о продлении старости, а скорее об удлинении молодой и здоровой части жизни, о чем мечтает каждый из нас. Этот ген, названный daf-2, кодирует рецептор инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и, следовательно, может иметь значение и для человека, поскольку в нашем теле тоже вырабатывается инсулин. Выслушав доклад, я поняла, чем хочу заниматься: меня интересовало, почему этот мутантный червь был таким здоровым. Вскоре я спросила у Синтии, нельзя ли мне устроиться на работу в ее лабораторию после защиты диссертации[2], и она разрешила. С этого момента, когда меня спрашивали, чем я занимаюсь, все было совсем иначе. Выяснилось, что тема старения интересует буквально всех, и у каждого на этот счет есть личное мнение. Вскоре я поняла: вероятность, что человек поддерживает идею исследований старения, коррелирует с его возрастом, – и меня неоднократно призывали “работать побыстрее”.

Книгу я решила написать после того, как составила для Принстонского университета курс “Молекулярные механизмы долгожительства: генетика, геномика и клеточная биология старения”, чтобы рассказывать студентам о моей области исследований. Подготавливая материал для лекций, я осознала, что за последние двадцать лет мы (королевское “Мы” с заглавной буквы – исследователи в области старения и долгожительства) открыли много молекулярных механизмов, которые неплохо было бы разъяснить широкому кругу людей. Рынок популярных книг о долгожительстве перенасыщен (было выпущено несколько отличных вводных изданий, а мнение очередной знаменитости по вопросам старения или еще одна книга о правильном питании никому не требуется), но вот понять смысл современных достижений в этой области на молекулярном уровне кому-то может быть интересно. Как я расскажу далее, за последние двадцать лет мы МНОГОЕ узнали о регуляции продолжительности жизни, и это может подсказать нам, как замедлить приближение старости. Теперь нам больше известно о генетических путях и клеточных процессах, регулирующих межклеточную коммуникацию, которая определяет скорость старения, и мы стали лучше понимать, почему старение вообще подвергается регуляции. Новые открытия помогли придумать, как замедлить возрастные изменения, и у нас наметилось несколько хороших мишеней для медикаментозного воздействия. Некоторые из этих новых открытий недавно вылились в серьезные биотехнологические разработки, и за последние годы появилось много компаний, занятых вопросами старения и продолжительности жизни.

Мне повезло, и я оказалась в центре этих исследований в 2000-е годы, как раз когда были открыты новые гены, контролирующие продолжительность жизни. Начало нового тысячелетия стало поистине поворотным моментом: вслед за бактериями и дрожжами был прочитан геном первого многоклеточного организма, C. elegans, а вскоре пришла очередь дрозофилы. Эти крупномасштабные программы – прямое следствие разработки технологий, способствовавших реализации проекта по секвенированию генома человека, – помогли биологам проводить невозможные ранее эксперименты на уровне целых геномов. Механизм РНК-интерференции (РНКи), вызывающий разрушение матричной РНК (мРНК) конкретного гена, впервые был подробно описан для C. elegans Крейгом Мелло и Эндрю Файром в 1998 году[3] и вскоре начал применяться в экспериментах с червями для проверки всех генов генома в поисках любых интересных признаков (включая старение) с помощью новых методов отключения экспрессии генов[4]. Возможность быстро анализировать большое количество генов червей привела к революции в функциональной геномике (теперь можно проверять связь всех генов генома с конкретной функцией), и с тех пор эта область исследований расширяется по многим направлениям.

Я стала заниматься старением, поскольку меня увлек вопрос, каким образом продолжительность жизни и старение контролируются на генетическом и биохимическом уровне. В это время появились новые инструменты, такие как микрочипы для анализа экспрессии генома и РНКи, которые обеспечили не существовавшую ранее возможность изучать долгоживущих мутантов (животных с изменениями в ДНК, затрагивающими какой-то конкретный ген) и понимать, что происходит у них внутри. Определение полных геномных последовательностей всех этих организмов ускорило развитие новых геномных технологий (микрочипы ДНК и позднее секвенирование нового поколения), что позволило одновременно анализировать все гены организма и изучать внутреннюю работу клеток по мере их старения. С тех пор объем доступных для исследователей данных неимоверно расширился. Генетические и геномные методы анализа проникли в область исследований продолжительности жизни, и крупномасштабные исследования метаболизма тоже способствовали расширению наших знаний. Кроме того, новые молекулярные инструменты, например редактирование генома CRISPR и стволовые клетки, раскрыли удивительные перспективы для изменения человека с целью улучшения его здоровья[5].

Тематика направления – изучение механизмов старения – такова, что это чрезвычайно обширная область исследований. Рассматривать проблемы старения можно в самых разных аспектах: демография, популяционная генетика, эволюция, генетика модельных систем, молекулярная биология, клеточная биология, диетология и фармакология. Все эти аспекты помогают понять, как происходит старение и как можно его замедлить. Я расскажу о том, как продвигается работа в моей лаборатории (и постараюсь говорить не только о нашей лаборатории), а также о последних достижениях в этой области исследований в целом. Направление быстро развивается, постоянно совершаются новые открытия, и поэтому неизбежно какие-то вопросы останутся незатронутыми, но я попытаюсь объяснить не только что мы знаем, но и как мы это узнаем, – расскажу, как работают ученые, чтобы разобраться в проблеме.

В книге вы не найдете описания того, что я ем, или что едят другие ученые, или сколько мы весим, или как часто занимаемся спортом, – здесь нет такой информации, которая фактически стала нормой в научно-популярных книгах и статьях о старении и об исследователях, изучающих эту проблему. Я занимаюсь наукой и не хочу читать все эти непонятные результаты, полученные для одного пациента, поэтому о подобных вещах говорить не буду: это плохо сделанная наука. Кроме того, я заметила странный “культ личности” вокруг некоторых книг о старении, в результате которого на вклад женщин-ученых часто не обращают внимания. И еще я не отношусь к числу проповедников долгожительства, так что не стану пытаться вам что-либо продать – никаких биологических добавок, лекарств или растительных диет. Я хочу только рассказать, что мы знаем о старении и как мы это узнали.

Наконец, я постараюсь избегать выражений типа “…по крайней мере, у червей и дрозофил”, которые столь часто встречаются в книгах о старении. Я активная сторонница использования модельных систем по одной простой причине: почти все, что нам известно о механизмах контроля (регуляции) продолжительности жизни на молекулярном уровне, изначально было установлено на модели беспозвоночных животных, а затем проверено на более крупных организмах (на таких млекопитающих, как мыши), но об этом часто забывают. Кроме того, все инструменты, позволяющие нам делать эту работу и продвигаться к человеческим клеткам, поначалу были идентифицированы, охарактеризованы и проверены на простых модельных системах, и лишь потом их адаптировали для работы с млекопитающими (возможно, самый яркий пример – система CRISPR, впервые обнаруженная у бактерий). Вообще говоря, без модельных систем наше понимание регуляции продолжительности жизни было бы весьма ограниченным. И по этой причине я буду рассказывать не только об исследованиях на людях и о какой-то предварительной проверке на мышах, но попытаюсь описать, как на самом деле мы установили молекулярные закономерности процессов внутри всех наших клеток – а это было сделано в результате исследований на модельных системах маленьких беспозвоночных животных. Наверное, Сару Пэйлин, которая не признает вклад фундаментальных (“базовых”) исследований в медицину^[1], это бы шокировало, но всем остальным, надеюсь, это даст возможность лучше понять, как ученые постигают устройство мира и как мы можем применить наши знания, чтобы помочь людям жить лучше, – и, как сказала бы Пэйлин, я не шучу.

Надеюсь, эта книга даст вам представление о том, что мы узнали о долгожительстве за последние годы. Но прежде чем погрузиться в научные рассуждения, хочу объяснить, почему нужно изучать старение: возможно, это понятно не сразу, но изучение старения полезно нашему обществу в долгосрочном плане, в том числе в экономическом (первая глава), поскольку долгожительство – прерогатива не только миллионеров. Есть много эволюционных теорий, объясняющих, почему мы стареем (вторая глава), но современные молекулярные методы помогают лучше понять этот процесс и соответствующие теории. В третьей главе мы начнем обсуждать, каким образом современная генетика и геномика способны раскрыть секреты долгожительства людей, перешагнувших столетний рубеж. Но для экспериментальной проверки гипотез нам нужны модельные организмы, то есть хорошо изученные животные, которых можно выращивать в лаборатории и с которыми можно производить генетические манипуляции (четвертая глава). Чтобы понимать, о чем идет речь при изучении старения и как анализируют возрастные изменения, нам придется ввести несколько определений (пятая глава). В последующих главах я подробно расскажу о том, что нам сегодня известно о механизмах долгожительства и о возможностях воздействия на эти механизмы (главы с шестой по десятую), и вы узнаете о некоторых молекулах, которые служат мишенями в клинической практике (семнадцатая глава). Взаимоотношения полов и репродукция неразрывно связаны с продолжительностью жизни, и об этом мы поговорим в одиннадцатой и двенадцатой главе. Наши чувства тоже определяют продолжительность нашей жизни (тринадцатая глава), а старение изменяет наши чувства и когнитивную функцию (четырнадцатая глава). Некоторые самые новые концепции показывают, что мы наследуем от наших предков какие-то факторы, которые влияют на старение (пятнадцатая глава); также немаловажную роль играют наша пища и микробы у нас в кишечнике (шестнадцатая глава). Наконец, обсудим современное состояние биотехнологических исследований в области долгожительства и поиски лечения для борьбы с возрастными изменениями (семнадцатая глава).

Исследования процессов регуляции старения находятся на подъеме, и это замечательный период, поскольку мы все еще продолжаем делать открытия. Я не хочу сказать, что мы знаем ответы на все вопросы. Но надеюсь передать вам то, что мы действительно знаем, и, что еще важнее, откуда мы это знаем, и что мы можем сделать со всеми этими данными. С такими знаниями нам проще будет принимать мудрые решения относительно продолжительности собственной жизни.